摘要：慢性乙型肝炎（CHB）合并脂肪肝已经成为临床上常见的疾病。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响全球超过32%的人口。在CHB流行的亚洲地区，MASLD的患病率接近30%。对CHB合并肝脂肪变（HS）的患者而言，尽早诊断进展期纤维化及肝硬化至关重要，因为

慢性乙型肝炎（CHB）合并脂肪肝已经成为临床上常见的疾病。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响全球超过32%的人口。在CHB流行的亚洲地区，MASLD的患病率接近30%。对CHB合并肝脂肪变（HS）的患者而言，尽早诊断进展期纤维化及肝硬化至关重要，因为这与肝衰竭等肝脏相关不良事件密切相关。南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授团队在CHB合并肝脂肪变性领域取得了多项突破性科研成果。在近期举行的第十六届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议上，李婕教授分享了慢性HBV感染合并肝脂肪变的观点与证据。

一

流行病学

成人脂肪性肝病的流行情况

脂肪性肝病包括单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化，并最终可能发展为肝硬化和HCC。成人脂肪肝的流行情况呈现出整体上升的趋势。根据李婕教授团队的研究[1]，全球NAFLD的总体流行率为29.8%，而在亚洲地区，这一数字为29.63%，其中中国大陆为29.81%；亚洲地区CHB合并NAFLD的患病率也相对较高，约为36.5%[2]。

鉴于NAFLD与代谢功能障碍之间的紧密关联，2019年，国际脂肪肝专家小组建议将其更名为MASLD，并引入更为明确的诊断标准。2020年10月，亚太肝病研究学会（APASL）率先接受了这一更例，并发布了全球首个MASLD临床实践指南。随后，中华医学会肝病学分会也正式认可MASLD这一新术语，并推荐使用此前共识中发表的肯定性诊断标准。

二

CHB与脂肪肝之间的作用机制

关于CHB与脂肪肝之间的作用机制，目前尚不完全清楚。李婕教授团队的研究[3]表明，高脂环境可以抑制HBV病毒的复制。在CHB合并肝脂肪变的基础研究[4]中，进一步发现与CHB合并肝脂肪变相关的分子机制。例如，ADAR1和miR-122在CHB合并脂肪肝患者的肝组织中表达较低，而ADAR1通过过表达miR-122可以抑制HBV复制。此外，李婕教授团队在APASL 2024口头报道的一项CHB合并肝脂肪变的蛋白组学研究[5]显示，HBV清除加速与炎症反应和机体许多代谢反应的激活有关。

三

CHB合并肝脂肪变对疾病进展及临床结局的影响

01

合并肝脂肪变对CHB临床转归的影响

李婕教授团队的研究[6]纳入1991年1月-2016年7月的6786例CHB患者，基线平均年龄46.24岁，63.47%为男性，21.91%为HBeAg阳性，37.61%接受过抗病毒治疗。在131.88个月的平均随访周期中，564例患者发展为肝硬化，281例患者发展为HCC，478例患者HBsAg血清清除。结果显示，合并脂肪肝的CHB患者HBsAg血清学转换率有所增加，但并未增加肝硬化和HCC的发生风险。然而，另一项荟萃分析[3]关于合并脂肪肝对CHB患者疾病进展的影响得出了不一致的结论。这可能与患者的个体差异、疾病阶段以及研究方法的不同有关。

图1. CHB队列肝硬化、HCC累积发生率和HBsAg血清学转换率

李婕教授团队开展的另一项荟萃分析[7]共筛选2,157篇文章，最终纳入19项研究（11,908例CHB-非脂肪肝患者；6,047例CHB-脂肪肝患者），结果显示，相比CHB-非脂肪肝患者而言，CHB-脂肪肝患者发生HCC、肝硬化的风险显著降低，HBsAg清除率显著增加。经肝活检诊断的CHB-脂肪肝患者的10年累积HCC发生率显著高于经非侵入性检测诊断的CHB-脂肪肝患者。

图2. HCC、肝硬化累积发生率和HBsAg血清学转换率

02

合并肝脂肪变对CHB肝脏相关事件发生的影响

一项来自香港的回顾性研究[8]发现，年龄、性别和白蛋白-胆红素比值是与CHB患者HCC发生正相关的因素，而肝脏CAP值则与HCC发生负相关，CAP每降10dB/m可增加6%的HCC发生风险。

另一项来自加拿大的肝穿队列研究[9]纳入1985-2016年间的1,089例CHB患者，平均随访10.0年，研究主要终点为首次发生肝脏相关不良事件，即任何肝脏失代偿（黄疸、腹水、肝性脑病或静脉曲张出血）、HCC、肝脏移植或死亡。该研究结果显示，合并脂肪性肝炎和肝纤维化会增加CHB患者发生失代偿期肝硬化、肝癌和死亡的风险。

图3. 合并NASH/AF增加CHB发生失代偿期肝硬化、肝癌和死亡风险

李婕教授团队联合来自中国9个省份的16家医疗中心，构建了CHB合并脂肪肝的肝活检随访队列——BMOVE队列（Clinical Prognostic in Chronic Hepatitis B comorbid with Metabolic Dysfunction-associated Fatty Liver Disease: A Multicenter Real-World Study）。该队列纳入3,000余例患者，旨在进一步探索CHB合并脂肪肝患者疾病进展的危险因素以及相关的筛查、诊断、治疗等手段。

图4. 李婕教授团队联合建立的BMOVE队列

03

合并糖尿病增加CHB合并脂肪肝患者纤维化进展风险

李婕教授团队开展的一项研究[10]纳入2004-2020年间来自中美多家医疗中心接受肝活检的1,019例合并脂肪肝的初治CHB患者。在CHB合并脂肪肝群体中，与未伴有糖尿病的患者相比，合并糖尿病的患者发生显著纤维化的风险更高，且独立于年龄、性别、肝脏脂肪变性及其他代谢因素（如BMI）。

04

合并CHB增加脂肪肝患者纤维化进展风险

李婕教授团队开展的一项最新研究纳入2004-2020年来自中国4省8家医疗中心接受肝活检的1,811例CHB合并MASLD和862例单纯MASLD患者。结果显示，在CHB合并MASLD群体中，与单纯MASLD患者相比，合并CHB的MASLD患者出现显著肝纤维化和肝硬化的风险更高，且与年龄、性别、肝脏脂肪变性、其他代谢因素（如BMI）和病毒学因素无关。

四

CHB合并脂肪肝患者疾病进展的无创评估方法进展

01

脂肪肝患者肝纤维化无创评估方法综述

李婕教授在综述[11]中指出，脂肪肝的诊断基于肝脏内过量脂肪沉积的检测，这是触发对脂肪肝进一步评估（包括坏死性炎症和纤维化）的第一步。在过去20年里，肝纤维化非侵入性检测技术（NITs）的进步已经改变了NAFLD的管理方式。血液和影像学生物标志物在多项研究中已被用于诊断纤维化和肝硬化。在NAFLD的各种组织学特征中，纤维化程度与肝脏相关发病率和死亡率的相关性最强。研究表明，纤维化NITs可预测一般人群和NAFLD患者的肝脏相关结局。

图5. NAFLD肝纤维化无创评估方法

02

不同NITs对CHB合并脂肪肝患者纤维化的诊断效能

李婕教授团队最新研究[12]显示，单独使用纤维化-4指数（FIB-4）、天门冬氨酸氨基转移酶与血小板比率指数（APRI）、脂肪肝评分（NFS）对CHB合并脂肪肝患者显著肝纤维化的诊断效能明显下降，而NFS联合APRI则能显著提高诊断的分类效能。

李婕教授团队开展的另一项最新研究[13]纳入794例接受肝活检和瞬时弹性成像检测的CHB合并MASLD患者，比较Agile 3+评分和其他NITs（FIB-4、APRI、NFS）在诊断进展期纤维化的准确性。研究显示，AUROC、校准曲线和决策曲线分析均证实Agile 3+评分可以更好地诊断进展期纤维化。基于90%敏感性和特异性的双Cut off值显示，Agile 3+评分能够更有效地减少不确定区的患者数量。此外，与FIB-4联合LSM相比，FIB-4联合Agile 3+正确分类的患者比例更高，漏诊比例更少。

03

代谢因素影响FIB-4在CHB合并脂肪肝患者中的诊断效能

2024年美国消化疾病周（DDW 2024）上，李婕教授与美国洛杉矶Cedars-Sinai（西达赛奈）医院杨毅辉医生团队合作的一项题为“THE REDUCED ACCURACY OF NON-INVASIVE TESTS FOR SIGNIFICANT FIBROSIS IN CHB PATIENTS WITH MASLD”的研究[14]获大会口头汇报，并荣获2024年美国肝病研究学会基金会摘要奖（AASLD Foundation Abstract Award）。研究纳入BMOVE队列中的1036例MASLD合并CHB患者、439例单纯MASLD患者和708例单纯CHB患者的肝活检结果，比较非侵入性检查例如FIB-4在不同人群中的准确性。研究显示，相较于单纯MASLD患者，在合并CHB的MASLD患者中FIB-4在诊断进展期纤维化和肝硬化方面表现较差。同时，随着合并代谢因素数量的增加，FIB-4对显著肝纤维化的诊断准确性显著下降。该研究提示MASLD疾病新病例的异质性较高，尤其在CHB高流行地区，更需要进一步开发和优化无创评分工具，以提高对这类患者肝纤维化评估的能力。

表1. MASLD和CHB+MASLD、CHB和CHB+MASLD队列中FIB-4诊断纤维化的效能

04

机器学习在预测CHB合并脂肪肝患者肝脏炎症与纤维化中的应用

李婕、施军平、谢青教授团队发表于《柳叶刀》子刊eClinicalMedicine的一项研究[15]，利用人口学及血清学指标构建了CHB合并HS患者中重度肝脏炎症的无创诊断模型。纳入2004年4月至2022年9月来自中国11家医疗中心的1,787例未经抗病毒治疗的CHB合并HS患者。689例患者作为训练队列（肝活检队列），509例患者（肝活检队列）和589例患者（超声队列）分别作为两个独立的外部验证队列，评估了23个特征在诊断中重度炎症（Scheuer’s system≥G3）的重要性。研究分别使用7种机器学习方法GBC、RF、XGB、ADB、GNB、LR和KNN构建模型，最终来自训练队列的11个变量（AST、PT、PLT、ALB、GGT、HBeAg阳性、HBsAg、WBC、INR、BMI和Tbil）被纳入GBC模型用于识别中度至重度炎症。在训练队列中，GBC的AUC范围为0.62～0.86。在验证队列1（肝活检队列）和2（超声队列）中，AUC的范围分别为0.61～0.89和0.72～0.78，进一步证实了GBC模型在诊断CHB合并HS患者中的稳定性。

2024年6月，李婕团队联合施军平、祁小龙等团队，利用BMOVE队列患者的人口学及血清学指标，基于机器学习算法构建CHB合并HS患者进展期纤维化和肝硬化的诊断模型，并将机器学习模型与其他无创评分的性能进行比较[16]。训练队列和验证队列分别有164人（20.58%）和85人（21.20%）患有进展期纤维化，59人（7.40%）和34人（8.48%）患有肝硬化。最终，来自训练队列的ALB、ALP、BMI、GGT、HBsAg、INR、PLT和PT这8个变量被纳入RF-AF模型，用于识别进展期纤维化。11个变量（Age、ALB、ALP、BMI、GGT、HBsAg、INR、PLT、PT、TC和WBC）被纳入RF-C模型，用于识别肝硬化。RF-AF模型诊断进展期纤维化的AUC在训练队列和验证队列分别为0.778和0.734，显著优于FIB-4评分。RF-C模型诊断肝硬化的AUC在训练队列和验证队列分别为0.777和0.821，亦显著优于FIB-4和APRI评分。基于年龄、性别、BMI、ALT水平、HBeAg状态、HBV DNA水平、脂肪变严重程度等变量的亚组分析也表明，RF模型在特定患者群体中的诊断性能稳定。

图6. RF-AF模型、RF-C模型及现有NITs对进展期纤维化和肝硬化的诊断性能

此外，抗病毒治疗方面，李婕教授团队开展的研究[17-18]显示，合并脂肪肝并不影响CHB患者抗病毒应答病毒学、生化学应答。

图7. 李婕教授团队开展的CHB合并肝脂肪变临床与基础研究成果总结

小 结

李婕教授团队在研究CHB合并肝脂肪变性方面取得了多项突破性的科研成果。该团队依托其研究队列，成功获得了2030国家科技重大专项子课题、国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目、江苏省自然科学基金面上项目各一项。此外，还获得了2项软件著作权，并申请获批了1项发明专利。

参考文献：（上下滑动查看更多）

1. Jie Li. et al. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2019; Clin Gastroenterology Hepatology. 2021

2. Rui Zhou / Jie Li (Corresponding) . Journal of Viral Hepatitis. 2023

3. Jie Li (Corresponding). Chinese Medical Journal. 2022;135(14):1653-16632022

4. Jie Li (Corresponding). Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity 2022

5. Jie Li (Corresponding). APASL 2024 Oral

6. Jie Li, Ming-Lung Yu, Mindie H. Nguyen. Journal of Infectious Diseases. 2020

7. Wong YJ, Nguyen VH, Yang HI, Li Jie / Mindie H Nguyen. Clin Mol Hepatol. 2023 May 8

8. Lung Yi Mak, et al. Hepatol Int. 2021 Aug;15(4):901-911

9. Choi HSJ, et al. Hepatology (Baltimore, Md) 2020;71:539-548

10. Jie Li, et al. Hepatol Int (2023) 17:S104. APASL2022 Oral

11. Jie Li. United European Gastroenterol J. 2023 Nov 21

12. Jie Li (Corresponding). J Clin Transl Hepatol 2024

13. Jie Li (Corresponding). Journal of Hepatology 2024

14. Jie Li (Corresponding). DDW 2024 ORAL Jie Li (Corresponding). J Clin Transl Hepatol 2024

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16. Jie Li (Corresponding). Clinical Gastroenterology and Hepatology 2024

17. Jie Li, et al. Liver International. 2020;40:1052-1061

18. Jie Li (Corresponding). J Viral Hepat. 2024

专家简介

李 婕 教授

南京大学医学院附属鼓楼医院

南京大学医学院附属鼓楼医院感染性疾病科主任

主任医师、教授、博士生导师

美国斯坦福大学、香港大学访问学者

入选国家医学高层次人才（优秀青年医师）

江苏省医学会感染病分会候任主任委员

江苏省医师协会感染医师分会副会长

中国研究型医院学会肝病专业委员会常委

中华医学会肝病学分会青年委员

承担5项国家自然科学基金以及省部级等课题共26项，获省部级科研奖励共8项。

以第一作者/通讯作者在Lancet Gastroenterology & Hepatology，Hepatology、American Journal of Gastroenterology、eClinicalMedici、Clinical Gastroenterology Hepatology，Protein&cell等杂志发表SCI论文80余篇，其中3篇入选ESI高被引。

主要研究方向：脂肪性肝病、病毒性肝炎的发病机制及临床诊疗

来源：临床肝胆病杂志