摘要：微血管性心绞痛与内皮素系统失调、心肌血流受损、运动耐力下降和健康相关生活质量降低相关。非编码单核苷酸多态性RS9349379的G等位基因可增强人体血管细胞的内皮素-1基因（EDN1）表达，从而增加循环中的内皮素-1（ET-1）浓度。然而，目前尚不明确口服选择性

微血管性心绞痛与内皮素系统失调、心肌血流受损、运动耐力下降和健康相关生活质量降低相关。非编码单核苷酸多态性RS9349379的G等位基因可增强人体血管细胞的内皮素-1基因（EDN1）表达，从而增加循环中的内皮素-1（ET-1）浓度。然而，目前尚不明确口服选择性ET-A受体拮抗剂zibotentan在微血管性心绞痛治疗中的安全性和有效性。Circulation发表的研究评估了zibotentan相较于安慰剂的疗效，显示与安慰剂相比，zibotentan并未改善患者的平均运动持续时间，但可降低血压，增加了ET-1的血浆浓度，改善部分代谢指标和心肌血流。

研究方法

本研究是一项双盲、安慰剂对照、序贯交叉试验，纳入微血管性心绞痛患者，并接受zibotentan 10 mg/d治疗，持续12周后，进行交叉试验。试验人群经过富集，以确保RS9349379单核苷酸多态性的G等位基因频率≥50%。参与者和研究人员对基因型保持盲态。

主要结局为使用Bruce协议的负荷运动持续时间（s）。初步分析估计了接受zibotentan治疗与安慰剂之间运动持续时间的平均差异。次要结局包括运动测试参数、健康状况问卷、安全性、可行性和生物标志物水平等。

研究结果

研究共纳入了118名参与者（平均年龄±标准差为63.5岁[9.2]；71名[60.2%]为女性；25名[21.2%]有糖尿病）。在第一阶段，59名参与者接受zibotentan治疗，59名参与者接受安慰剂治疗。在第二阶段，50名参与者转为安慰剂治疗，54名参与者转为zibotentan治疗。在试验结束时，共有25名（21.2%）参与者退出，包括9名（7.6%）在接受安慰剂治疗期间退出，16名（13.6%）在接受zibotentan治疗期间退出。没有参与者失访。

在经过为期12周的zibotentan治疗后，患者的负荷运动持续时间在两组患者中没有显著差异，治疗间差异为-4.26s [95% CI：-19.60至11.06]，P=0.5871）。Zibotentan对主要结局的影响与基线特征、性别、体重指数、RS9349379（G等位基因）基因型、估算的肾小管滤过率、收缩压或有无血管痉挛性心绞痛病史无关。

与安慰剂相比，zibotentan并未改善运动测试相关参数、患者报告的心绞痛负担、健康相关生活质量、疾病认知、心理健康或患者对治疗的满意度等次要结局指标。值得一提的是，zibotentan可降低血压并增加了ET-1的血浆浓度，改善部分代谢指标和心肌血流。

在安全性方面，与安慰剂相比，zibotentan的不良事件风险更高（60.2% vs 14.4%；P

研究结论

在微血管性心绞痛患者中，与安慰剂相比，短期使用相对高剂量的zibotentan并没有带来益处，且相关的不良反应很常见。Zibotentan可降低血压并增加了ET-1的血浆浓度，改善部分代谢指标和心肌血流，但似乎未转化为患者受益。

本研究存在一定的局限性，如试验中使用了10mg/d的zibotentan，试验时间较短没有药物洗脱期，以及药物依从性不佳等问题。未来临床试验可考虑分层设计、基因分型、低剂量联合用药或延长治疗时间等，以进一步探究zibotentan的疗效。

参考文献：

Andrew Morrow, Robin Young, George R. AbrahamZibotentan in Microvascular Angina: A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Circulation. 2024;150:1671–1683. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069901

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来源：医脉通心内频道