摘要：具有侵袭性强、恶性程度高、预后不良等特点。随着大分子单抗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体偶联药物（ADC）等抗HER2治疗药物的不断涌现，真实世界中HER2阳性晚期乳腺癌患者的用药情况日渐复杂。如何为晚期多发转移的患者选择合适的后线治疗策略来延长生存期，改善
导语
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，近几年发病率呈逐年上升趋势。HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%～25%[1]
，具有侵袭性强、恶性程度高、预后不良等特点。随着大分子单抗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体偶联药物（ADC）等抗HER2治疗药物的不断涌现，真实世界中HER2阳性晚期乳腺癌患者的用药情况日渐复杂。如何为晚期多发转移的患者选择合适的后线治疗策略来延长生存期，改善生活质量是治疗的主要目标。本期“珠联曲合”病例分享栏目特约哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张翰教授
为大家分享一例HER2阳性晚期乳腺癌诊疗病例，该患者为多发转移，在接受ADC、TKI等多线治疗后，于七线接受曲帕双靶联合化疗，治疗过程中疗效评估疾病稳定（SD），患者七线治疗无进展生存期（PFS）达10个月。专家简介
张翰 教授
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内三科病房主治医师
2018.09-2021.06哈尔滨医科大学肿瘤学（博士）
2021.07-至今哈尔滨医科大学（博士后）
2021.07-至今哈医大附属肿瘤医院内三科（主治医师）
北京癌症防治淋巴瘤免疫治疗专委会委员
共发表SCI13篇，其中以第一作者发表IF>5分文章4篇，研究方向集中于肿瘤免疫微环境，肿瘤代谢等主持省部级课题两项
病例介绍
1 基本信息
患者女，64岁，已绝经，2011年3月31日因右乳肿物于我院行右乳癌改良根治术。
2 早期阶段诊疗经过
2011年3月31日，患者行右乳癌改良根治术，术后病理：右乳浸润性导管癌II级，腋下淋巴结6/11。免疫组化：ER（50%，弱+）,PR（-）,HER2（2+）, FISH（+），Ki67（约15%）。术后诊断：右乳恶性肿瘤（T2N2M0 IIIA期）。
术后行TEC（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）辅助化疗，共6个周期。行术后辅助放疗：右胸壁、右锁下放疗。行曲妥珠单抗靶向治疗1年、口服来曲唑至2015年。
3 晚期阶段诊疗经过
复发转移
2015年11月行肝胆胰脾超声示：肝左外叶结节性占位（转移可能）。
2015年12月行肝穿刺病理示：低分化腺癌，免疫组化：ER（-），PR（-）,HER2（3+），Ki67（40%）。
诊断：右乳恶性肿瘤术后，伴肝转移。
晚期一线
2015年12月起，患者接受紫杉醇联合曲妥珠单抗方案治疗，共3个周期。
2016年2月14日，超声示肝病灶增大，疾病进展（PD）。PFS为2个月。
晚期二线
2016年2月15日，行长春瑞滨联合曲妥珠单抗方案治疗，共4个周期。
2016年5月16日，复查示肝病灶增大，PD。PFS为3个月。
晚期三线治疗
2016年6月3日，入组临床研究，行恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗。
2016年5月基线肿瘤负荷：肝脏病灶38*32mm，定期行腹部CT检查，肝脏病灶明显缩小，疗效评估为疾病部分缓解（PR）。
2018年12月15日复查CT示肝脏病灶增大，疗效评估为PD。PFS为30个月。
晚期四线治疗
2019年至2021年3月，接受氟维司群治疗，治疗过程中定期复查，最佳疗效为PR。
2021年3月19日行PET-CT检查示：肝脏多发转移瘤（较大31*28mm），右肺门、纵隔内多发肿大淋巴结，胸2、腰1椎体多发溶骨性骨质破坏。PFS为26个月。
晚期五线治疗
2021年3月25日，接受吡咯替尼+卡培他滨方案治疗，并给予骨改良药物。治疗过程中定期复查，肝/骨病灶SD。
2022年5月27日，行颅脑MRI，提示脑内多发占位，考虑转移瘤。
2022年6月，给予患者全脑姑息放疗+左额叶转移瘤推量放疗，继续口服吡咯替尼联合卡培他滨治疗。
2022年8月，复查示PD，后因脑肿瘤压迫脑组织导致患者昏迷，急诊送入当地医院ICU抢救，脱离危险后应用贝伐珠单抗治疗2个周期，患者状态逐渐恢复。
晚期六线治疗
2022年9月至2023年5月，患者接受德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗。复查示脑部病灶PD，PFS为8个月。
晚期七线治疗
2023年8月起，接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+优替德隆治疗，治疗过程中最佳疗效为SD，PFS为10个月。
4 诊疗回顾
图1 诊疗过程回顾
诊疗分析
近年来随着诊疗技术的进步，早期乳腺癌患者预后得到了显著改善。但早期患者中，约20%～30%最终发展为晚期乳腺癌[2]。中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[3]中明确提出：对于不存在禁忌症的HER2阳性的晚期乳腺癌患者应尽早开始抗HER2治疗，根据CLEOPATRA研究结果[4]，曲帕双靶联合化疗方案是国内外指南推荐的HER2阳性晚期乳腺癌一线首选方案。原研帕妥珠单抗于2018年在中国获批上市，在该患者治疗阶段时（2015年）国内未获批，所以一线未能使用曲帕双靶联合治疗方案，患者在疑似肝转移后行肝脏穿刺活检明确为HER2阳性，故晚期前线接受曲妥珠单抗联合化疗。患者一线、二线治疗均接受曲妥珠单抗联合化疗方案，但其疗效不尽如人意，一线和二线PFS分别为2个月和3个月。
《CSCO BC指南》HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗采用分层推荐[5]，对于曲妥珠单抗治疗失败人群建议换用结合部位或作用机制不同的药物[6]，包括HER2 TKI、HER2 ADC等。患者遂接受T-DM1、吡咯替尼联合卡培他滨、T-DXd等方案治疗，然而最终仍发生PD。此时对于该患者来说，后线治疗选择非常有限，不仅要考虑适合的靶向治疗方案，也要考虑治疗策略的安全性和可行性。考虑到患者此前并未接受过帕妥珠单抗治疗，而曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合使用可以从不同靶点阻断HER2信号通路，增强下游信号传导的阻断效应，同时，二者可共同发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC），从而增强免疫协同效应，更全面地抑制肿瘤细胞的生长、增殖和存活[7]。PRECIOUS研究结果显示，对于既往接受过曲帕双靶治疗的HER2阳性乳腺癌患者，再次使用曲帕双靶治疗亦可改善OS，为抗HER2靶向治疗进展后HER2阳性乳腺癌患者的管理提供了新选择[8]。基于相关循证支持，患者后续更换治疗方案为曲帕双靶联合化疗，虽然患者治疗过程中并未达到PR，但患者可维持SD，并获得了10个月PFS。并且基于曲帕双靶良好的安全性，患者在治疗过程中无特殊不良反应发生，整体耐受性良好。
可以看到这位患者即使在经过ADC（如T-DM1、T-DXd）、TKI（如吡咯替尼）等多线治疗后，曲帕双靶联合化疗药物仍能取得一定疗效，这体现了其独特的治疗优势和在晚期乳腺癌多线治疗中的重要地位，期待患者可以从曲帕双靶联合方案中持续获益。
总体而言，该患者的诊疗过程经历了多种治疗方案的转换和尝试，在不同阶段根据病情和药物可及性等因素进行了合理调整。其实从目前来看，曲帕双靶联合化疗即使在多线治疗后仍可能为患者带来获益，若该患者于一线即接受曲帕双靶治疗，或可为患者带来更优的疗效获益。
目前，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗生物类似药已逐步应用于临床诊疗，极大提升了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的可及性，为众多HER2阳性乳腺癌患者带来了多样化治疗选择。值得注意的是，曲妥珠单抗（静脉制剂）有望被纳入新一轮药品集中采购范围，进一步降低患者的治疗经济负担，真正通过规范的治疗策略改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后。
参考文献：
[1] Schlam, I., Swain, S.M. HER2-positive breast cancer and tyrosine kinase inhibitors: the time is now. npj Breast Cancer 7, 56 (2021). https://doi.org/10.1038/s41523-021-00265-1
[2] Coles CE, Earl H, Anderson BO, et al. The Lancet breast cancer commission[J]. Lancet, 2024, 403(10439):1895-1950.
[3] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(12): 1079-1106. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20241009-00435.
[4] Swain, Sandra M et al. The Lancet. Oncology vol. 21,4 (2020): 519-530. doi:10.1016/S1470- 2045(19)30863-0.
[5] 中国临床肿瘤学会 (CSCO). 中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南 2024 版. 北京: 人民卫生出版社; 2024.
[6] Hayes DF. HER2 and Breast Cancer - A Phenomenal Success Story. N Engl J Med. 2019 Sep 26;381(13):1284-1286. doi: 10.1056/NEJMcibr1909386.
[7] Tai W, Mahato R, Cheng K. The role of HER2 in cancer therapy and targeted drug delivery. J Control Release. 2010 Sep 15;146(3):264-75. doi: 10.1016/j.jconrel.2010.04.009.
[8] Yamamoto Y, Iwata H, Saji S, et al. Pertuzumab Retreatment for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Locally Advanced/Metastatic Breast Cancer (PRECIOUS Study): Final Overall Survival Analysis. J Clin Oncol. 2025 Jan 24:JCO2401673. doi: 10.1200/JCO-24-01673.
编辑：River
审校：Max
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执行：Babel
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