摘要：耶鲁大学的研究人员发现了一种导致无脑畸形（一种罕见的大脑发育障碍）的分子机制，并发现激活 mTOR 通路可以预防和逆转脑类器官的畸形。这一突破为所有类型的无脑畸形疾病提供了一种潜在的治疗方法。

耶鲁大学的研究人员发现了一种导致无脑畸形（一种罕见的大脑发育障碍）的分子机制，并发现激活 mTOR 通路可以预防和逆转脑类器官的畸形。这一突破为所有类型的无脑畸形疾病提供了一种潜在的治疗方法。

耶鲁大学的研究人员发现，mTOR 通路活性不足是导致无脑畸形的原因，并使用药物逆转了患者衍生的类器官中的脑畸形。这一突破可能为所有类型的无脑畸形疾病提供治疗途径。

无脑畸形是一种罕见的遗传性疾病，其特征是大脑无法形成典型的脑褶。此类疾病通常会导致癫痫和智力障碍，目前尚无治疗方法。

然而，耶鲁大学的一项新研究发现了导致某些形式的无脑畸形的分子机制，并发现了一种能够预防和逆转类器官中脑畸形的药物。类器官是用于研究早期大脑发育的发育中大脑的微型 3D 模型。

研究人员称，该研究结果发表在《自然》杂志上，可能为未来的治疗提供一个有希望的目标。

“无脑畸形属于我们称之为皮质发育畸形的一类疾病，这意味着大脑的正常发育和结构被破坏，”耶鲁大学医学院神经外科和神经科学教授、这项研究的共同资深作者安吉利基·洛维 (Angeliki Louvi) 说：“它们的出现是因为某些对大脑发育非常重要的基因受到了罕见突变的影响。”

这项新研究以耶鲁大学神经遗传学项目开展的基因发现研究为基础，由共同资深作者 Murat Gunel（耶鲁大学神经外科斯特林教授兼遗传学和神经科学教授）率先开展。多年来，该项目一直收集脑畸形患者的血液样本，以确定与他们的疾病相关的基因突变。

“自第一个家庭参与我们的研究以来已经过去了 17 年，他们恰好是研究中的家庭之一，”YSM 神经外科和遗传学副教授、这项研究的共同资深作者 Kaya Bilguvar 说：“包括患者和家属在内的这种集体承诺令人鼓舞。”

过去的研究已将许多基因与无脑畸形联系起来，但有些患者的遗传原因仍不清楚。此外，这些基因突变究竟如何在分子水平上导致无脑畸形还不清楚。

在这项新研究中，研究人员发现了一种与无脑畸形相关的新基因，然后从两种不同类型的无脑畸形患者的细胞中开发出脑类器官。具体来说，他们从患者的头发中提取细胞，并通过化学方法逆转细胞的发育，将它们推入早期的非特化细胞阶段。然后，研究人员将这些细胞重新编程为神经元，这些神经元一起生长形成三维类器官。

除了大脑中几乎没有或完全没有褶皱之外，患有无脑畸形的人的大脑皮层也比正常人厚。研究人员发现，在这项新研究中，从患者细胞中培养出来的类器官也比健康的类器官形成了更厚的皮层状结构，就像在无脑畸形中观察到的那样。

研究团队还进行了几项分析，以评估类器官中的基因和蛋白质表达水平。他们的研究结果表明，他们正在研究的两种无脑畸形类器官中，mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）通路均存在失调。

“这是一条基本通路，控制着细胞代谢的多个方面，以维持细胞稳态，”洛维说：“我们知道许多疾病都是 mTOR 通路过度活跃的，但我们发现，在无脑畸形中，它实际上表现不佳。”

最终，研究人员将类器官暴露于一种能够增强 mTOR 通路活性的药物中，并发现它可以阻止和逆转类器官皮质板状区域的增厚，具体取决于引入药物的时间。

“目前，在医学上，我们无法减缓或逆转无脑畸形患者的这些结构性脑畸形，无论是在怀孕期间还是之后，”主要作者张策 (Ce Zhang) 说道，他是 Bilguvar 和 Louvi 实验室的医学博士研究生，不久将开始在洛杉矶的 Ceders-Sinai 进行神经病学住院实习。“这限制了我们治疗症状，但即使这样也很困难，因为使用典型的抗癫痫药物可能无法很好地控制无脑畸形患者的癫痫发作。”

但由于研究表明 mTOR 通路与两种不同类型的无脑畸形有关，因此这表明其他类型的无脑畸形也可能存在这种情况——甚至可能是整个无脑畸形疾病谱。

张教授表示：“如果这些疾病之间存在一条共同的途径，无论遗传原因如何，这可能意味着一种治疗方法，比如我们在研究中测试的 mTOR 激活剂，可能对整个无脑畸形患者都有益处。”

展望未来，研究人员的目标是确定 mTOR 通路是否与其他遗传类型的无脑畸形有关，并深入研究 mTOR 通路活性不足如何导致无脑畸形。

“这些发现拓展了我们对这一通路的认识，强调了大脑健康发育必须达到的微妙平衡，”洛维说：“现在我们想了解当 mTOR 活性不足时，分子层面究竟会发生什么。”

Bilguvar 补充说，探索 mTOR 激活剂在这一类疾病中的潜在临床应用也很重要，因为通过基础发现使患者受益是该计划的持续动机。

参考文献：“mTOR 信号传导失调是无脑畸形的一种聚合机制”，作者：Ce Zhu、Dan Liang、A. Gulhan Ercan-Sencicek、Aybike S. Bulut、Joelly Cortes、Iris Q. Cheng、Octavian Henegariu、Sayoko Nishimura、Xinyuan Wang， A. Buket Peksen、Yutaka Takeo、Caner Caglar、TuKiet T. Lam、 Merve Nur Koroglu、Anand Narayanan、Francesc Lopez-Giraldez、Danielle F. Miyagishima、Ketu Mishra-Gorur、Tanyeri Barak、Katsuhito Yasuno、E. Zeynep Erson-Omay、Cengiz Yalcinkaya、Guilin Wang、Shrikant Mane、Hande Kaymakcalan、Aslan Guzel、 A.好的，Caglayan，Beyhan Tuysuz，穆拉特·内纳德·塞斯坦Gunel、Angeliki Louvi 和 Kaya Bilguvar，2024 年 12 月 32 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-024-08341-9

来源：康嘉年華一点号