摘要：戴扎·戈登 （Daiza Gordon） 看着她的两个弟弟在青少年时期死去。他们患有亨特综合征，这是一种罕见的、无法治愈的疾病，主要影响男孩，其中缺少一种重要酶的基因。当她试图让最小的弟弟复苏失败时，内疚加剧了她的悲痛。她当时只有 19 岁。

插图：Jasiek Krzysztofiak;摄影：Zephyr/SPL;Steve Gschmeissner/SPL;Living Art Enterprises/SPL

戴扎·戈登 （Daiza Gordon） 看着她的两个弟弟在青少年时期死去。他们患有亨特综合征，这是一种罕见的、无法治愈的疾病，主要影响男孩，其中缺少一种重要酶的基因。当她试图让最小的弟弟复苏失败时，内疚加剧了她的悲痛。她当时只有 19 岁。

戈登继续发现遗传学是多么无情。她自己的三个儿子都天生就患有这种疾病。当她的两个大儿子过两岁生日时，症状开始出现：面部特征增厚、语言、听力和运动能力丧失以及对身心发育的其他影响。

但她看到了儿子们的希望，而她的兄弟们却看不到希望。她的孩子参加了一项临床试验，测试一种技术，该技术可以将一种称为艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶 （IDS） 的缺失酶的替代品带入大脑。早期结果表明，该病的一些认知和身体症状有所改善。Gordon 的长子不再耳聋，他们已经开始四处奔波。他们正在达到她从未敢希望的发育里程碑。她两岁的孩子在三个月大时就开始接受治疗，目前还没有出现任何早期症状。“当我看着他们时，我意识到他们有机会拥有真正的未来，”Gordon 说。

帕金森病治疗的“大飞跃”：干细胞试验中的症状得到改善

在过去二十年里，定期输注替代 IDS 一直是护理标准，它可以保护肝脏和肾脏等重要器官免受损害。但是如果没有帮助，这种大型酶就无法通过将血液与最重要的器官之一——大脑分开的保护屏障。

对于 Gordon 的孩子们来说，这种帮助来自一种创新的分子运输系统，这是一种附着在 IDS 上的化学标签，可以使其穿梭穿过构成血脑屏障的紧密连接的细胞。现在正在开发几种利用大脑中自然运输系统的此类穿梭机。这些穿梭车能够移动大型生物药物——包括抗体、蛋白质和基因治疗中使用的病毒——有望彻底改变神经药理学。这不仅适用于亨特综合征等罕见疾病，也适用于癌症、阿尔茨海默病和其他常见的脑部疾病。

该领域尚处于起步阶段，关于如何将大治疗分子靶向大脑中需要的确切位置，还有很多工作有待发现，马萨诸塞州波士顿哈佛大学 Wyss 研究所大脑靶向计划的首席研究员 James Gorman 说。尽管如此，这种兴奋是显而易见的。“似乎这个领域的每家大公司都有一个开发大脑穿梭机的计划，”他说。

Dazia Gordon 的三个儿子定期接受一种旨在穿越血脑屏障的酶注射。图片来源：Daiza Gordon

人脑漂浮在脑脊液海洋中的保护囊中，是一个要求很高的器官。它巨大的代谢和其他需求由大约 650 公里的大小血管提供，这些血管内衬着一层紧密排列的内皮细胞。这种衬里形成血脑屏障，将有毒分子拒之门外，同时允许通过大脑所需的分子。氧气和其他脂溶性小分子简单地扩散。但一些分子，如铁和葡萄糖，需要嵌入内皮细胞中的特殊转运蛋白。

制药商通常试图保持大脑药物体积小且脂溶性足够大，以便畅通无阻地通过血脑屏障。一些小型合成药物利用转运蛋白，例如，帕金森病药物左旋多巴搭上了通常允许获得氨基酸的转运蛋白。

但大型生物药物需要一种不同的方法，这些药物提供了中断疾病过程的新方法，例如分解蛋白质块、替换缺失的酶以及修复或替换功能障碍的基因。这些药物不容易交叉。

这种关键蛋白质可能是导致大脑衰老的原因

在过去的四年里，美国食品和药物管理局 （FDA） 已经批准了几种针对阿尔茨海默病中形成脑斑块的淀粉样蛋白的抗体。它们是解决该疾病潜在病理的首批疗法，但只有不到 0.1% 的静脉注射剂量通过血脑屏障。

“由于进入大脑的抗体如此之少，必须给予高剂量——浪费材料，并且可能产生偶尔严重的副作用，”瑞典乌普萨拉大学的神经生物学家 Dag Sehlin 说。

直到过去一年左右，这种少量抗体如何穿透大脑的堡垒一直是个谜。现在的研究表明，它的路线是间接的，从脑囊中的血管渗入脑脊液，那里的屏障不太紧密1.

这条路线远非最佳。当小分子直接穿过血脑屏障时，它们会流入为脑细胞服务的最小毛细血管。当大分子进入脑脊液时，它们往往会挂在将它们运送到那里的动脉血管的外部，大脑的许多淀粉样蛋白也在那里沉淀。这带来了两个问题。抗体不会分布到大脑的更深处，它们会攻击血管旁边的淀粉样蛋白，引起炎症和小出血，可能危及生命。

瑞士巴塞尔制药公司罗氏（Roche）神经科学研发负责人阿扎德·邦尼（Azad Bonni）说，科学家们一直在寻找更好、更直接的进入大脑的途径，“但事情现在才真正开始发展”。

最先进的方法试图利用确保大脑铁供应的系统，铁是许多重要酶所必需的，并由蛋白质转铁蛋白通过血液携带（参见'跨越鸿沟'）。这种含铁的大分子通过内皮细胞上的转铁蛋白受体穿梭穿过血脑屏障。

Bonni 说，凭借足够的蛋白质工程技能，几乎所有治疗性生物制剂都可以通过屏障，以与转铁蛋白相同的方式将其连接到靶向受体的分子结构上。该构建体通常包括抗体的一小部分，用于与受体结合。

“花了多年的研究工作才弄清楚如何制造安全的大脑穿梭机，”Bonni 说。研究人员必须确保它不会干扰转铁蛋白受体的正常功能;它不会卡在内皮细胞内;并且它穿梭的治疗剂在到达目标时仍然有效。

基于穿梭车的疗法正在积极开发中，用于治疗一系列脑部疾病。“现在非常清楚，我们可以让这些药物穿过血脑屏障，”戈尔曼说。“我们面临的巨大前沿是如何有效地将它们送到大脑内需要去的地方，用于治疗不同的疾病和不同的货物。”

有些疾病特别适合大脑穿梭。亨特综合症是最早受益的疾病之一。它是被称为溶酶体贮积病的罕见遗传病家族的一部分。溶酶体是亚细胞废物处理中心，含有分解细胞废物产物的酶（包括 IDS）。

Gorman 说，细胞将外来蛋白质（如治疗性 IDS）视为废物，并将它们直接引导至溶酶体，“这很完美——因为那是替代酶需要的地方”。

工程鼻细菌将药物潜入大脑

2021 年，日本芦屋市的 JCR Pharmaceuticals 开发的亨特综合征酶替代疗法成为第一个，也是迄今为止唯一一个在世界任何地方获得授权的基于大脑穿梭的治疗方法。它尚未在日本以外普遍使用。Denali Therapeutics 是一家总部位于加利福尼亚州旧金山的大脑穿梭公司，正在进行 Gordon 的孩子参加的试验，已获得美国和欧洲药品监管机构的快速通道指定，以加快审批流程。

阿尔茨海默病是另一种疾病，病理学为穿梭技术提供了后勤优势。抗体药物靶向的淀粉样蛋白斑块在神经元之间的间隙中形成。因此，穿梭车一旦通过血脑屏障就不必进入细胞。第一个进入临床试验的穿梭抗体是由罗氏开发的 trontinemab，中期结果看起来令人鼓舞。4 月，罗氏报告称，在少数试验参与者中，该药物清除淀粉样蛋白的速度是没有穿梭的相同抗体的三倍，剂量是其五分之一，并且脑肿胀的发生率要低得多。早期临床试验正在进行中。

致力于基于转铁蛋白的穿梭车的研究人员正在研究其他可能的目标条件，例如溶酶体贮积病、神经退行性疾病以及治疗性抗体已成为治疗标准的某些类型的癌症。例如，研究人员正在制作穿梭车，将乳腺癌药物赫赛汀和类似的抗体带入大脑，以治疗无法通过其他方式到达的微小转移。

改进有望提高这些第一代穿梭车的效率。调整它们的构建方式可能会延长治疗分子在大脑中的持续时间（目前携带酶的穿梭车在一周内就会清除，因此亨特综合征患者和 Gordon 的孩子需要定期输液）。

科学家们正在测试其他天然血脑屏障转运蛋白作为药物载体的潜在价值。研究最多的靶标之一是 CD98hc，它是促进氨基酸转运的分子复合物的一部分。CD98hc 将其货物转移到细胞中的速度比转铁蛋白受体慢得多，因此也许它会更适合细胞外的病理靶标，因为药物会在那里停留更长时间，Denali 的神经科学家、国际脑屏障协会负责人罗伯特·索恩 （Robert Thorne） 说。“我们相信，不同转运蛋白的独特特性可能使我们能够优化任何特定疗法的递送，尽管需要更多的研究来了解其工作原理。”

随着穿梭车系统被设计为运送越来越复杂的货物，潜在疗法的范围正在扩大。寡核苷酸，例如，可以调节基因或蛋白质表达的 RNA 或 DNA 分子的短链，可以设计用于抑制病原蛋白的转录。由 Denali 的科学家领导的一项研究设计了一种转铁蛋白受体结合分子，该分子成功地将寡核苷酸递送到小鼠和猕猴大脑的大面积区域，并减少了靶蛋白的合成2.

对于更复杂的治疗方法，例如基因编辑或基因治疗，通常使用修饰的病毒将货物运输到细胞中。但他们也需要帮助来穿越血脑屏障。马萨诸塞州剑桥市布罗德研究所的 Ben Deverman 和他的同事们对一种腺病毒的蛋白质外壳进行了改造，使其附着在转铁蛋白受体上。他和他的同事们在小鼠身上证明，它可以将一个功能性基因（溶酶体贮积病中有缺陷的基因）转移到脑细胞中3.

为您的细胞提供 FedEx：这种生物递送服务可以治疗疾病

“如果它有效，这有一个好处，那就是只需要一次治疗，”Deverman 说。但他说，将工作成果转化为临床尤其困难。

其他研究人员正在探索外泌体，这是一种在细胞之间携带分子的微小囊泡。英国牛津大学的 RNA 生物学家 Matthew Wood 和他的团队已经将转铁蛋白受体抗体添加到外泌体表面，并正在开发它们来携带基因编辑系统的组成部分，例如 CRISPR-Cas94.“外泌体几乎完全适合于此，因为它们的天然能力是携带蛋白质和核酸货物，”Wood 说。

15 年前，大型制药公司开始退出神经科学研究，因为临床试验中如此多的候选药物的失败吓跑了他们。但是，对脑生物学的理解的提高，以及用生物标志物评估药物疗效的新方法，增加了信心。在过去的五年里，行业投资猛增，通常以数十亿美元收购小型生物技术公司的形式出现。2018 年至 2023 年期间，穿梭技术帮助将作用于大脑的药物的行业管道增长了 30% 以上。这些候选疗法中有四分之一是生物药物，这是最需要穿梭飞机帮助的分子。

大脑穿梭机为许多给社会带来负担的流行疾病以及较少受到关注的罕见疾病带来了希望。对 Gordon 来说，这种希望感觉“太棒了”。她知道临床试验可能会有积极或消极的结果。“我已经做好了看到我的儿子们衰落的心理准备——但乐观地认为我们会一起拥有更长的未来，”她说。

doi： https://doi.org/10.1038/d41586-025-01569-z

来源：人工智能学家