摘要：Estefania Fernandez, MD, PhD; Jennifer A. Wargo, MD, MMSc; Beth A. Helmink, MD, PhDCorrespondence to: jwargo@mdanderson.orgJAMA, I

Estefania Fernandez, MD, PhD; Jennifer A. Wargo, MD, MMSc; Beth A. Helmink, MD, PhDCorrespondence to: jwargo@mdanderson.orgJAMA, IF: 63.5, 1 May 2025

摘要

越来越多的证据表明，人体胃肠道、呼吸道、肿瘤微环境等部位的微生物组在癌症发生发展、治疗响应及不良反应中扮演关键角色。本文系统综述微生物组与癌症的双向交互作用，包括菌群失调诱导的致癌机制、肿瘤内微生物对治疗耐药的影响、肠道菌群通过免疫调节介导的治疗响应差异，以及粪便微生物移植（FMT）、饮食干预、靶向菌群治疗等新兴策略的临床转化潜力。尽管当前研究面临样本异质性、检测标准化等挑战，基于微生物组的精准医疗已展现改善癌症患者预后的巨大前景。

一、引言

从幽门螺杆菌感染与胃癌的明确关联，到肠道菌群影响免疫检查点抑制剂疗效的突破性发现，微生物组研究正重塑癌症生物学的认知。人体携带的 10^14 个微生物细胞（约为体细胞数量的 1.5 倍）及其编码的 200 万种基因，通过代谢产物、免疫调节和屏障功能，形成与宿主共生的 "超级生物体"。本文从基础机制、临床观察、干预策略三方面，解析微生物组在癌症转化医学中的核心进展。

二、微生物组与癌症发生发展的多维关联

2.1 微生物诱导的致癌机制

2.1.1 病原体直接致癌

世界卫生组织（WHO）数据显示，19% 的癌症由病原体感染引发。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）通过分泌细胞毒素相关基因 A（CagA），激活 NF-κB 通路诱导胃黏膜炎症，长期感染使胃癌风险升高 6-8 倍[1]。人乳头瘤病毒（HPV）E6/E7 蛋白降解 p53 和 Rb 抑癌蛋白，导致宫颈癌、头颈部鳞癌发生[2]。具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）通过 FadA 蛋白结合 E - 钙粘蛋白，促进结直肠癌细胞增殖和化疗耐药[3]。

2.1.2 菌群失调破坏黏膜屏障

肠道菌群失衡（如拟杆菌门减少、变形菌门增多）可导致肠黏膜紧密连接蛋白（如 ZO-1、occludin）表达下降，诱发 "肠漏" 现象[4]。内毒素（LPS）通过 TLR4 通路激活全身炎症反应，促进 IL-6/STAT3 促癌信号传导。在肝癌模型中，肠道菌群移位引发的肝内巨噬细胞 M2 极化，使肿瘤发生率提高 40%[5]。

2.1.3 代谢产物的双重作用

短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制作用，诱导结肠上皮细胞凋亡；而次级胆汁酸（如脱氧胆酸）可通过激活法尼醇 X 受体（FXR）促进肝癌细胞增殖[6]。口腔菌群产生的亚硝胺类化合物是食管癌的重要风险因子，其水平与硝酸盐饮食摄入呈正相关[7]。

2.2 微生物影响癌症转移进程

在黑色素瘤肺转移模型中，肠道菌群通过调节 CXCL16/CXCR6 轴，影响自然杀伤细胞募集，使转移灶数量减少 60%[8]。肿瘤内微生物分泌的神经氨酸酶可降解细胞表面黏附分子，促进循环肿瘤细胞侵袭。临床队列研究显示，结直肠癌肝转移患者瘤内Fusobacterium丰度较原发灶高 3.2 倍，且与转移灶血管生成相关[9]。

三、微生物组在癌症治疗中的双向调节作用

3.1 肠道菌群与治疗响应的免疫机制

3.1.1 菌群 - 免疫轴的核心通路

肠道共生菌（如阿克曼菌Akkermansia muciniphila、粪杆菌Faecalibacterium prausnitzii）通过以下途径增强抗肿瘤免疫：

KEYNOTE-189 研究亚组分析显示，基线肠道菌群多样性高（Shannon 指数 > 4.5）的非小细胞肺癌患者，接受帕博利珠单抗治疗的中位总生存期（OS）达 22.8 个月，显著高于低多样性组（13.2 个月）[13]。

3.1.2 抗生素使用的双刃剑效应

一项纳入 1200 例癌症患者的 Meta 分析显示，治疗前 30 天内使用广谱抗生素（如头孢类、喹诺酮类），使免疫检查点抑制剂（ICI）响应率下降 37%，3-4 级不良反应发生率升高 29%[14]。机制上，抗生素破坏肠道菌群后，拟杆菌属减少导致抗 PD-1 抗体的 Fc 段糖基化改变，削弱抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）[15]。

3.2 肿瘤内微生物的治疗耐药机制

3.2.1 药物代谢与灭活

胰腺癌肿瘤内Gammaproteobacteria通过表达胞苷脱氨酶，将吉西他滨转化为无活性的二氟脱氧尿苷，使药物疗效降低 50%[16]。结直肠癌细胞内的Fusobacterium通过激活 β- 葡萄糖醛酸酶，加速 5 - 氟尿嘧啶的代谢清除[17]。

3.2.2 免疫微环境重塑

胶质母细胞瘤瘤内Mycoplasma感染诱导髓源性抑制细胞（MDSC）聚集，通过精氨酸酶 - 1 消耗局部微环境中的 L - 精氨酸，抑制 T 细胞增殖[18]。肝癌肿瘤内Staphylococcus丰度与 PD-L1 表达呈正相关，且与 CD8+ T 细胞耗竭标志物（如 TIM-3、LAG-3）共表达[19]。

四、靶向微生物组的癌症治疗策略

4.1 粪便微生物移植（FMT）的临床转化

4.1.1 逆转 ICI 耐药的突破性进展

2023 年发表的CheckMate 648试验子研究中，对纳武利尤单抗耐药的黑色素瘤患者接受响应者来源的 FMT 后，客观缓解率（ORR）从 18% 提升至 39%，中位无进展生存期（PFS）从 2.1 个月延长至 6.3 个月[20]。机制上，FMT 恢复了耗竭 T 细胞的线粒体功能，使 IFN-γ 分泌增加 2.5 倍[21]。

4.1.2 安全性与标准化挑战

FMT 相关严重不良事件发生率约为 0.8%，包括艰难梭菌感染、菌血症等。国际 FMT 标准委员会建议采用三次过滤（孔径≤50μm）去除潜在病原体，并建立供体菌群库（如荷兰 Hubrecht Organoid Technology 库已储存 2000 + 供体样本）[22]。

4.2 饮食与生活方式干预

4.2.1 膳食纤维的免疫调节作用

高纤维饮食（每日≥30g）通过促进瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）增殖，增加肠道固有层 Th1 细胞浸润。CALGB/SWOG 80405 研究显示，接受化疗的结直肠癌患者中，高纤维摄入组的无病生存期（DFS）较对照组延长 4.2 个月[23]。

4.2.2 特定营养素的菌群调控

ω-3 多不饱和脂肪酸可选择性富集产丁酸菌，抑制促炎细胞因子；而红肉中的左旋肉碱经肠道菌群代谢生成三甲胺 - N-oxide（TMAO），与前列腺癌转移风险正相关（HR=1.87, 95% CI:1.23-2.84）[24]。

4.3 精准靶向治疗

4.3.1 噬菌体疗法的特异性优势

针对Fusobacterium的裂解性噬菌体 ΦFnu-1，在小鼠结直肠癌模型中使肿瘤体积缩小 40%，并增强奥沙利铂疗效[25]。噬菌体鸡尾酒疗法（包含 3 种靶向Klebsiella的噬菌体）可降低肝癌小鼠肝内转移灶数量 70%[26]。

4.3.2 工程化细菌的肿瘤定植

减毒沙门氏菌（Salmonella typhimurium ΔaroA）可选择性富集于肿瘤缺氧区域，通过分泌 IL-12 激活局部抗肿瘤免疫，在胰腺癌模型中使肿瘤血管密度下降 55%[27]。卡介苗（BCG）膀胱灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌的机制，部分依赖于细菌细胞壁成分激活 NOD2 通路[28]。

五、挑战与未来方向

5.1 研究设计的异质性难题

当前多数临床研究存在样本量小（中位数 n=68）、菌群检测平台差异（16S rRNA vs. WGS）、地域菌群多样性（如亚洲人群厚壁菌门丰度较欧美高 12%）等问题。国际微生物组癌症联盟（IMCA）正推动建立统一的生物样本库和数据分析平台（如 GEMINI 数据库已纳入 15 国 12,000 例癌症患者数据）[29]。

5.2 菌群 - 宿主互作的动态复杂性

微生物组与宿主基因组、代谢组、表观组形成多维互作网络。单细胞测序显示，同一肿瘤内不同区域的微生物组成差异可达 30%，且与肿瘤突变负荷（TMB）呈负相关[30]。整合多组学数据的机器学习模型，如随机森林算法，已能通过菌群特征预测 ICI 响应，准确率达 82%[31]。

5.3 临床应用的转化瓶颈

尽管美国 FDA 已批准首个菌群药物（SER-109，用于预防艰难梭菌复发），但癌症治疗相关产品仍处于临床试验阶段。需解决的关键问题包括：

六、结论

微生物组作为癌症发生发展的 "新兴器官"，其与宿主的共生失衡不仅驱动肿瘤演进，更通过免疫调节、药物代谢等途径重塑治疗格局。从早期的病原体筛查（如 HP 抗体检测纳入胃癌筛查标准），到当前 FMT 联合 ICI 的突破性临床试验，微生物组正在从基础研究走向精准医疗。未来需通过多学科协作，解析菌群 - 肿瘤互作的时空异质性，开发基于微生物组的预防性干预（如高危人群的益生菌预处理）和治疗性策略（如靶向瘤内微生物的前药激活系统），最终实现 "以菌调癌" 的转化医学目标。

来源：医学顾事