摘要：为什么癌细胞会如此偏爱肺？有研究认为，肺的物理特性比较适合癌细胞生存，肺细胞也比较容易受到原发瘤分泌因子的改造、形成对癌细胞来说舒适的转移前环境。

*仅供医学专业人士阅读参考

在所有的癌症转移病例中，有54%都发生在肺部。

为什么癌细胞会如此偏爱肺？有研究认为，肺的物理特性比较适合癌细胞生存，肺细胞也比较容易受到原发瘤分泌因子的改造、形成对癌细胞来说舒适的转移前环境。

今日，《自然》杂志发表的一项来自鲁汶VIB-KU癌症生物学中心的研究发现，肺部环境还能让转移来的癌细胞变得更强、更具侵袭性。

关键则在于一种我们都很熟悉的氨基酸，天冬氨酸（aspartate）。

研究者观察到，在乳腺癌肺转移患者的肺部中，天冬氨酸水平异常之高。天冬氨酸会激活癌细胞表面的NMDA受体，导致级联反应，最终完成了非经典翻译起始因子eIF5A的翻译后修饰。eIF5A的改变增加了TGFβ信号转导，促使癌细胞产生了更多转移相关的胶原蛋白，增加了癌细胞的侵袭性。

论文题图

天冬氨酸在血液中含量是很低的，癌细胞要用它也是主要靠自己合成，以用于核苷酸和蛋白质的生物合成。

研究者发现，在原发性乳腺癌小鼠和肿瘤分泌因子（TSF）诱导的肺转移小鼠中，肺部天冬氨酸水平异常高。

TSF诱导肺转移小鼠肺部天冬氨酸水平远超血浆

而且有趣的是，这么多的天冬氨酸，癌细胞却没有去消化代谢它们，实验中检测到的天冬氨酸竟然大部分都位于细胞表面。

研究者发现，天冬氨酸会结合癌细胞表面的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的亚基GRIN2D，打开了癌细胞的不知名“开关”。

对比原发瘤小鼠和TSF诱导肺转移小鼠的mRNA测序数据，研究者发现，一种非经典翻译起始/延伸因子eIF5A的活性显著增加了。

简单来说，天冬氨酸激活NMDA受体活性，导致癌细胞中环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，促进了脱氢氧化酶（DOHH）表达，使eIF5A羟腐胺赖氨酸化（hypusination）修饰增加、活性上调。

这一通路增加了癌细胞胶原蛋白表达，使得癌细胞更具侵袭性。

补充天冬氨酸增加了肺转移4T1乳腺癌细胞胶原蛋白表达

抑制其与NDMA受体结合可阻止这一过程

研究者检测了乳腺癌患者肺间质液，也发现了天冬氨酸浓度升高，而且肺转移的患者相较其他部位转移的患者，GRIN2D亚基的表达水平也更高。研究者同样观察到了eFI5A的翻译后修饰变化，可见这一通路在人类患者中也是存在的。

或许，NMDA受体抑制剂和DOHH抑制剂在治疗肺转移瘤上也能有所发挥。

参考资料：

[1]Doglioni, G., Fernández-García, J., Igelmann, S. et al. Aspartate signalling drives lung metastasis via alternative translation. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08335-7

本文作者丨代丝雨

来源：奇点网