摘要：阿尔茨海默病（AD）是一种影响老年人的进行性神经退行性疾，而β-淀粉样蛋白（Аβ）的积累是阿尔茨海默病大脑的组织学标志【1】。然而，FDA批准的Aβ靶向治疗疗效没有达到预期，而且，也没有直接证据证明，Aβ斑块负荷与AD患者认知能力下降之间存在相关性，【2，3】
原创我的闺蜜老红帽BioArtMED
2025年05月23日 14:30四川
撰文丨我的闺蜜老红帽
阿尔茨海默病（AD）是一种影响老年人的进行性神经退行性疾，而β-淀粉样蛋白（Аβ）的积累是阿尔茨海默病大脑的组织学标志【1】。然而，FDA批准的Aβ靶向治疗疗效没有达到预期，而且，也没有直接证据证明，Aβ斑块负荷与AD患者认知能力下降之间存在相关性，【2，3】这表明，AD病理进程之中仍存在关键机制还未被解锁。
全基因组关联研究（Genome-wide association studies，GWASs）鉴定出许多与免疫反应和小胶质细胞相关的AD风险基因，包括与吞噬有关的基因，如CD33和TREM2【4，5，6】。而单细胞RNA测序也确定了AD中保护性小胶质细胞亚群和功能失调亚群的基因特征。在人类小胶质细胞转录增强子区域发现了多个散发性AD风险变异，进一步强调了小胶质细胞在AD发病中的作用。
在AD大脑中，反应性小胶质细胞聚集在Aβ斑块周围，形成一个物理屏障，从而限制斑块的传播。在AD的早期阶段，小胶质细胞有助于Аβ清除，但持续的炎症会导致神经退行性病变。在老年AD小鼠中，随着Аβ的积累，促炎基因表达的增加导致小胶质Аβ清除受体和Аβ降解酶减少，从而导致Аβ的进一步积累。此外，小胶质细胞清除Аβ的能力随着时间的推移而下降，这都支持Аβ病理进展与小胶质细胞吞噬能力受损相关。
除了基因和蛋白质外，小胶质细胞脂质含量的变化也会影响它们的状态和功能。细胞脂质的主要功能是调节细胞迁移和吞噬等，并且在免疫系统调控和信号转导方面也十分重要。而这些功能的失调与AD等神经退行性疾病有关。一些AD风险基因，如TREM2、APOE、ABCA7、ABCA1和CLU与脂质代谢直接相关。虽然脂滴（lipid droplets，LDs）最初被Alois Alzheimer定义为脂质颗粒，是一类被动脂肪沉积，但它们也是调节脂质代谢的动态胞内细胞器（直径
近期，来自美国Purdue University的Gaurav Chopra研究组和来自Cleveland Clinic的Dimitrios Davalos研究组在Immunity上发表题为β-amyloid induces lipid droplet-mediated microglial dysfunction via the enzyme DGAT2 in Alzheimer’s disease的文章，就上述问题进行了深入研究。
先前的文献已经将小胶质细胞中LDs的积累与炎症、衰老和吞噬功能受损联系起来，这些都是AD的标志。为了研究暴露于Aβ是否会诱导小胶质细胞中LDs的形成，作者使用了具有5个家族性AD突变5xFAD小鼠模型，该小鼠大约从2-3个月开始，在枕骨下和皮层深层等处逐渐出现Aβ斑块。作者发现，在长时间暴露于Aβ后，小胶质细胞表现出明显的脂质特征和几种关键代谢途径的失调。在小鼠和人类AD大脑中，Aβ斑块相关的小胶质细胞亚型的LDs含量更高，且细胞体积更大，病理进程更短。
接下来，作者对AD患者和5xFAD小鼠的小胶质细胞进行脂质组学和代谢组学分析，发现与NS对照组相比，二者海马的小胶质细胞中LDs体积百分比明显更高（5.7倍），且这一表型与脂质和代谢途径相关。与年龄匹配的野生型小胶质细胞相比，负载LDs的小胶质细胞对Aβ的吞噬能力降低。而且，短期A β给药，也能促进TG含量的急剧增加。
二酰基甘油-酰基转移酶2 （DGAT2）是催化甘油三脂生物合成的终极限速步骤。它在真核生物中是进化保守的，在介导脂肪酸合成甘油三脂中行使核心功能，作者确定了DGAT2是Aβ诱导小胶质细胞形成LDs的关键催化剂，它是游离脂肪酸转化为甘油三酯的关键酶。小鼠和AD患者的脑组织中DGAT2蛋白表达均升高，抑制DGAT2可增加5xFAD小胶质细胞对Aβ的吞噬。重要的是，5xFAD小鼠大脑中DGAT2酶的降解，大大减少了Aβ斑块负荷和神经元营养不良。
综上所述，作者发现Aβ可以增加小胶质细胞的LDs，并使其失去吞噬能力；而阻断或减少DGAT2可恢复小胶质细胞对Aβ的吞噬，减少斑块负荷和神经元损伤。作者的工作发现了一类脂质介导的小胶质细胞功能障碍机制，并且展示了DGAT2是预防或逆转AD靶点的可能性。
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制版人：十一
参考文献
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来源：营养和医学
