摘要：胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是成年人中最具侵袭性且治疗选择极为有限的恶性脑肿瘤。尽管靶向治疗和免疫疗法近年来取得了长足进展，但因肿瘤异质性、低突变负荷及免疫抑制性微环境等特性，现有疗法对患者生存率的改善效果甚微。同时，血脑屏障（BBB）的
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胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是成年人中最具侵袭性且治疗选择极为有限的恶性脑肿瘤。尽管靶向治疗和免疫疗法近年来取得了长足进展，但因肿瘤异质性、低突变负荷及免疫抑制性微环境等特性，现有疗法对患者生存率的改善效果甚微。同时，血脑屏障（BBB）的存在进一步限制了大多数化疗药物的有效性，因此急需开发能穿越BBB并具有选择性杀伤作用的创新疗法。
纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）Luis F. Parada团队联合洛克菲勒大学（The Rockefeller University）研究人员针对胶质母细胞瘤（GBM）的治疗难题，开发了一种新型小分子前药——Gliocidin。该药物能够通过特异性抑制IMPDH2（次黄嘌呤单磷酸脱氢酶2）活性，选择性杀伤GBM细胞，同时保留正常细胞功能。Gliocidin具备优异的血脑屏障穿透能力，在GBM小鼠模型中显著延长了生存时间，并展现出良好的安全性和低毒性。该研究不仅为GBM的治疗提供了全新方案，也展示了以代谢途径为靶点开发抗癌药物的潜力。近日，该项研究工作发表于著名的《Nature》期刊【1】。
研究团队通过筛选超过20万种化合物的化学库，最终发现Gliocidin是一种对胶质母细胞瘤（GBM）具有高选择性毒性的化合物。在实验中，Gliocidin对GBM细胞的半数抑制浓度（IC50）仅为200纳摩尔，而对正常细胞几乎无影响。这种显著的选择性毒性，为进一步研究其具体作用机制奠定了坚实的基础。这一发现提示胶质定可能靶向了胶质瘤细胞特异性的脆弱性，为开发新的抗胶质瘤药物提供了线索。然而，其具体的作用机制还不清楚。
图1. Gliocidin的化学结构及其对GBM细胞的剂量反应曲线
深入研究表明，Gliocidin通过NAD+拯救途径中的关键酶——烟酰胺核苷酸腺苷转移酶1（NMNAT1）被代谢为其活性形式Gliocidin–腺嘌呤二核苷酸（GAD）。这种活性代谢产物能够与嘌呤合成的核心酶次黄嘌呤单磷酸脱氢酶2（IMPDH2）结合，阻断嘌呤代谢中的关键步骤——将次黄嘌呤单磷酸（IMP）转化为黄嘌呤单磷酸（XMP）。这种干扰直接导致鸟嘌呤核苷酸（包括GMP、GDP和GTP）的耗竭，而鸟嘌呤核苷酸的缺乏会引发肿瘤细胞的复制压力，最终导致其凋亡。这种独特的代谢机制在化疗药物中尚属首次发现。
为了确认Gliocidin的作用机制，研究团队通过全基因组CRISPR–Cas9筛选进一步验证了其与NAD+拯救途径的依赖性。筛选结果显示，NAD+途径中的关键酶（如NRK1和NMNAT1）对于Gliocidin的作用至关重要。此外，通过液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）技术，研究人员观察到Gliocidin处理的肿瘤细胞中IMP水平显著升高，而鸟嘌呤核苷酸水平显著下降。这些结果进一步证实，Gliocidin通过破坏鸟嘌呤代谢实现了对肿瘤细胞的高效毒性作用。
图2. Gliocidin 靶向 GBM 细胞的鸟嘌呤核苷酸依赖性
在小鼠体内实验中，Gliocidin展示了强大的抗肿瘤效果。实验结果显示，Gliocidin具备优异的血脑屏障穿透能力，脑/血浆浓度比值高达7.75。这一特性使Gliocidin能够有效作用于脑部肿瘤，并显著延长小鼠的中位生存期。更重要的是，当Gliocidin与目前胶质母细胞瘤的标准化疗药物替莫唑胺（TMZ）联合使用时，表现出了显著的协同治疗效果。联合治疗的小鼠肿瘤生长受到明显抑制，其生存期显著延长。进一步的单细胞RNA测序分析显示，联合治疗能够显著减少表达高水平NMNAT1的肿瘤干细胞数量，证明了Gliocidin在增强整体治疗效果方面的潜力。
图3. Gliocidin 可延长源自 PDX 细胞的原位胶质母细胞瘤 (GBM) 小鼠的存活期
除了卓越的治疗效果，Gliocidin还表现出良好的安全性。在为期28天的小鼠毒性实验中，即使在高剂量条件下，Gliocidin也未引起体重下降或显著的组织毒性。血液学分析和组织学检查均未发现明显异常。相比于传统的IMPDH2直接抑制剂（如MPA），Gliocidin对免疫细胞几乎无影响，这一特点为其未来与免疫疗法的联合使用提供了可能性。
小结
该研究首次提出了靶向NAD+拯救途径的前药概念，突出了NAD+拯救途径在肿瘤代谢中的关键作用，并展示了通过靶向该途径开发前药的创新策略。研究以化合物Gliocidin为例，证明其在选择性杀伤胶质母细胞瘤（GBM）细胞、阻断嘌呤代谢、诱导肿瘤细胞死亡以及延长模型动物生存期方面的显著潜力。研究发现，Gliocidin作为前药，通过NAD+拯救途径中的酶NMNAT1代谢为活性形式gliocidin-腺嘌呤二核苷酸（GAD）。该活性形式能够进入并阻断IMPDH2的NAD+结合位点，从而降低肿瘤细胞内鸟嘌呤核苷酸水平，引发核苷酸失衡和复制压力，最终导致肿瘤细胞死亡。通过揭示Gliocidin的作用机制，该研究不仅为开发针对GBM的新型治疗策略提供了理论基础，还进一步表明，Gliocidin能够有效穿过血脑屏障，在体内外实验中均表现出显著的抗肿瘤活性。此外，与传统化疗药物替莫唑胺（TMZ）联合使用时，Gliocidin表现出协同效应，有效延长模型动物的生存期。这些研究成果证明，靶向NAD+拯救途径的前药概念具有重要的临床转化潜力，为GBM患者带来了全新的治疗希望。
参考文献
【1】Chen, Y.-J.; Iyer, S. V.; Hsieh, D. C.-C.; Li, B.; Elias, H. K.; Wang, T.; Li, J.; Ganbold, M.; Lien, M. C.; Peng, Y.-C.; Xie, X. P.; Jayewickreme, C. D.; Van Den Brink, M. R. M.; Brady, S. F.; Lim, S. K.; Parada, L. F. Gliocidin Is a Nicotinamide-Mimetic Prodrug That Targets Glioblastoma. Nature 2024, 636 (8042), 466–473. https://doi.org/10.1038/s41586-024-08224-z.
来源：营养补给岛