摘要：类风湿性关节炎（RA），又有“不死癌症”之称呼，以45-60岁为主要发病年龄，呈全球性分布，其全球发生率为0.5%-1%，在我国发生率高达0.42%。据统计，我国目前有超过500万人患有类风湿性关节炎，且呈逐年递增趋势[1]。类风湿性关节炎病程长且难以治愈，严

类风湿性关节炎（RA），又有“不死癌症”之称呼，以45-60岁为主要发病年龄，呈全球性分布，其全球发生率为0.5%-1%，在我国发生率高达0.42%。据统计，我国目前有超过500万人患有类风湿性关节炎，且呈逐年递增趋势[1]。类风湿性关节炎病程长且难以治愈，严重影响患者的生活质量，带给患者的痛苦和经济负担让众多家庭苦不堪言。

01

类风湿性关节炎

RA是一种慢性的、以侵蚀关节为主要表现的全身性免疫系统疾病。

（1）晨僵：是指早晨起床后关节部位的僵硬和胶着感，是RA的典型症状。一般晨僵症状持续时间长，通常持续半小时以上，活动后可明显缓解[2]。其发生的主要原因是睡眠时受累关节周围组织渗液水肿，引起关节周围肌肉组织紧张而使关节僵硬。随着肌肉的收缩，渗出液可被淋巴管回流吸收，晨僵症状也随之缓解。

（2）关节肿、胀、痛： 以手、腕、足等双侧对称性多关节发病为主[2]，也会累及一些特殊关节，如颈椎关节、肩及髋关节及颞颌关节。关节痛及压痛为早期症状，时轻时重，呈持续性，逐渐发展为关节肿胀，疾病晚期表现在关节痉挛萎缩甚至关节畸形。常见的关节畸形有掌指关节半脱位、手指尺偏、手腕和肘关节的强直，临床上常常形象地描述为“天鹅颈样改变”及“纽扣花样表现”。

（3）类风湿性结节：类风湿结节是血管炎的一种表现，结节中心为纤维素样坏死组织，周围是上皮样细胞浸润，排列呈环状，外层被肉芽组织包裹。皮肤类风湿性结节常常质硬、无压痛并呈对称性分布，以男性多见，多有长期大量吸烟史，往往提示着病情处于活动期。类风湿性结节还可发生于肺部，有时可液化形成空洞。尘肺患者合并RA时易出现大量肺结节，称为类风湿性尘肺病。有类风湿性结节的患者还常常并发心包炎、肺间质性病变及胸膜炎等[2]。

（4）全身症状：乏力、低热、肌肉酸痛、体重下降等。皮肤可出现瘀点瘀斑、紫癜、坏疽甚至大面积溃疡。眼部最常表现为继发干燥综合征所致的干眼症。当类风湿性关节炎累及神经系统时也可出现手足麻木、腕管综合征。

RA的发病基础是炎性细胞浸润及其释放的炎性介质所致的滑膜炎症，因此，尽早抑制炎性因子的产生及作用能够有效地阻止疾病进展。早期诊断和干预治疗是重中之重，能够大大降低RA患者的关节损伤，从而降低致残率，明显改善患者预后。目前类风湿性关节炎（RA）的诊断采用2010年美国风湿性学会（ACR）和欧洲抗风湿性病联盟（EULAR）联合提出的分类标准和评分系统。评分标准包括关节受累情况、血清学指标、滑膜炎持续时间及急性时相应反应物4部分，总得分≥6分即可诊断。（详见下图）[2]

RA的病因复杂，可能与遗传、感染、环境等多种因素有关，有研究表明，HLA-DRB1等位基因的突变与类风湿性关节炎的发病有关，虽然目前确切的发病机制尚不明确，但免疫系统紊乱被认为是罪魁祸首。RA主要通过侵蚀关节，导致滑膜炎、血管翳形成，并逐渐破坏关节软骨和骨质，最终导致关节畸形，使患者逐渐活动受限、丧失劳动能力甚至残疾。RA是一种高致残性疾病，并随着病程时间延长，致残率也急剧上升[1]。除此之外，RA还可合并肺部、心血管及恶性肿瘤等疾病，导致关节外器官损伤，从而大大降低患者生活质量，为生活带来巨大经济负担。

02

肠道菌群与类风湿性关节炎的关系

肠道因其聚集大量先天性和获得性免疫细胞而常被人们冠以“人体最大免疫器官”之名。肠道黏膜免疫系统是由黏液层、上皮细胞和固有层组成，具有免疫监控功能，在抵抗肠道菌群侵袭方面发挥重要作用[3]。肠道菌群与宿主免疫系统保持持续的双向交流，在诱发病原感染及维持人体免疫系统平衡中扮演着至关重要的角色。若肠道生态平衡被打破，就会造成黏膜屏障损伤、诱发炎症，有害菌占领高地，激活人体免疫系统，肠道局部的免疫激活甚至会通过免疫细胞转移到其他器官从而诱发自身免疫系统疾病[4]。

03

肠道菌群影响RA发生发展的机制

2017年POTHOVEN等[5]提出 2型炎症的“屏障假说（barrier hypothesis）”给出了RA患病的新思路。肠道黏膜屏障的损伤，又可称为“肠漏（leaky gut）”，导致细菌穿过上皮屏障，激活肠道黏膜免疫细胞导致全身免疫反应，从而触发关节内的局部炎症过程，即“肠-关节轴”假说[6]。从免疫学角度阐释肠道菌群与关节之间的联系（“肠-关节轴”）近年来逐渐为研究热点，肠道内乳杆菌和肠杆菌等定植菌群异常会对肠道黏膜免疫系统造成重要影响，使肠道黏膜通透性增高，诱发炎症并降低机体免疫力，从而导致类风湿性关节炎的发生[7]。

研究显示，类风湿性关节炎患者与健康人群菌群结构和数量上均存在显著差异[7]。已有研究证实，特定的细菌谱系和肠道微生物群代谢的改变可导致宿主免疫系统发生变化，从而促进类风湿性关节炎（RA）的发生[8]。肠道菌群失调导致RA的机制可能与肠道微生物产生的代谢物对免疫功能的调节有关[9.10]，例如在RA患者的滑膜组织中发现了细菌肽聚糖成分，可能对关节微环境中的炎症发生及发展具有重要影响[11]。另外，RA患者肠道微生物群组成的改变是引发异常全身免疫反应的主要因素之一[12]，而不同菌株的肠道细菌对免疫系统功能的调控作用可以有显著差异。一些菌株可以刺激免疫反应，有利于免疫功能低下的患者，而另一些菌株则可以抑制免疫反应，影响RA患者的免疫调节。例如，分段丝状菌（SFB）具有通过树突状细胞呈递的SFB抗原使肠道固有层中T辅助17（Th17）细胞积累的作用[13]。相反，脆弱拟杆菌的定植可增强调节性T细胞（Tregs）活性，从而降低自身免疫疾病发生的机率[14]。因此，肠道菌群的变化可能导致人体免疫系统发生改变，从而促进RA的发生。

适应性淋巴细胞在自身免疫中起关键作用，T细胞和B细胞的异常激活会引发类风湿关节炎。具有促炎能力的肠道病原体可以通过固有免疫过度激活重塑免疫环境，随后导致适应性免疫系统的异常激活。微生物抗原可以在树突状细胞和巨噬细胞的帮助下呈递给CD4+ T细胞，导致炎症T细胞亚型的分化。Th17细胞是一类以产生白介素-17（IL-17）为特征的促炎CD4+ T细胞[15]。调节性T细胞（Tregs）也来源于CD4+ T细胞，表现出免疫抑制作用，并可能抑制Th17反应[16]。研究表明，Th17/Treg比率的增加与类风湿关节炎密切相关，且Th17/Treg平衡受到肠道微生物群及其代谢物的强烈调控[17]。微生物抗原还可以在T滤泡辅助细胞的帮助下，过度激活B淋巴细胞，分化为浆细胞并产生致病性自身抗体。这可能影响类风湿关节炎的发生机制[18]。失调的肠道微生物群、炎症因子和免疫反应相互关联，共同影响类风湿关节炎的发展。自身反应性细胞激活巨噬细胞，导致促炎细胞因子的产生。此外，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6 和 IL-1等细胞因子可诱导成纤维细胞产生基质金属蛋白酶和核因子κB受体活化剂配体，这些因子介导骨和软骨组织的破坏，导致类风湿性关节炎的发生[19]。

小结

肠道菌群参与人体免疫系统的调节，与类风湿性关节炎疾病的发生发展密切相关，通过肠菌移植、调节肠道内环境等手段或可改变类风湿性关节炎患者的预后。随着对两者关系的深入研究，未来，肠道菌群微生态治疗将成为类风湿性关节炎患者新的曙光！了解肠道菌群检测及肠道菌群移植，欢迎大家咨询~

来源：元奥生物