摘要：原文作者：Yang Zhang, Jiahao Ji, Luyao Zheng, Miaotian Cai, Guangqiang Sun, Yundong Ma, Xin Zhang, Xue Chen, Yulin Zhang, Xiao Lin, Zhe

原文标题：Unveiling neuroimmunology profile of immunological non-responders in HIV: a multimodal MRI approach

原文作者：Yang Zhang, Jiahao Ji, Luyao Zheng, Miaotian Cai, Guangqiang Sun, Yundong Ma, Xin Zhang, Xue Chen, Yulin Zhang, Xiao Lin, Zhen Li and Tong Zhang

背景

HIV感染者，尤其是免疫无应答者（Immunological Non-Responders，INRs），可能会经历神经系统不良事件，但INRs的神经损伤程度仍不明确。本研究对INRs的大脑结构和功能以及外周免疫和内分泌学进行了全面分析，通过描述INRs中神经损伤与外周血免疫标志物之间的相关性，加强我们对INRs神经损伤的理解，并为未来的临床策略提供基础。

方法

本研究将HIV感染者分为INRs和免疫应答者（Immunological Responders，IRs）两组，所有参与者均接受了至少两年的抗病毒治疗（Anti-Retroviral Therapy，ART），HIV RNA载量保持在检测不到的水平。INRs定义为CD4+T细胞计数低于500 cells/µl，或较基线增加不足30％；IRs为CD4+T细胞计数超过500 cells/µl，或较基线增加超过30％。本研究通过多模态磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）对脑结构和功能进行了评估，同时通过质谱流式细胞术分析和Luminex™、酶联免疫吸附测定分析了外周血中的细胞及体液免疫特征。

结果

1 受试者特征

共纳入78名HIV感染者，其中INRs25名，IRs53名。参与者的基本特征如年龄、初始ART时间、HIV感染时间及ART治疗持续时间在两组间匹配。此外，两组的焦虑自评量表、抑郁自评量表及90项症状清单等精神症状自评量表评分无显著差异。

2 神经影像学差异

2.1 脑灰质体积差异

与IRs相比，INRs在左舌回、右中央回、左颞中回及左中央后回的灰质体积显著减少。（图1A）

2.2 脑功能差异

INRs的低频振幅（Amplitude Of Low-Frequency Fluctuations，ALFF）在左颞中回、双侧额下回三角部、右额上回内侧区显著增加。此外，左额下回三角部和左丘脑的分数低频振幅（Fractional ALFF，fALFF）也显著升高。局部一致性（Regional Homogeneity，ReHo）分析显示，INRs在左颞中回的ReHo值显著高于IRs。（图1B～D）

图 1 INRs表现出灰质萎缩和脑功能异常

注：（A）INRs的灰质萎缩；（B）INRs的ALFF增加；（C）INRs的fALFF改变；（D）INRs的ReHo异常。Lingual_L：左舌回；Rolandic_Oper_R：右中央回操作区；Occipital_Mid_L：左枕中回；Temporal_Sup_L：左颞上回；Postcentral_L：左中央后回；Temporal_Mid_L：左颞中回；Frontal_Inf_Tri_R：右额下回三角部；Frontal_Sup_Medial_R：右额上回内侧区；Frontal_Inf_Tri_L：左额下回三角部；Thalamus_L：左丘脑。红色区域表示指标增强，蓝色区域表示指标减弱。

2.3 功能连接（Functional Connectivity，FC）差异

将INRs中脑结构和功能异常的脑区定义为感兴趣的脑区（Region Of Interest，ROI），共定义了9个ROI以分析其与全脑脑区的FC。与IRs相比，INRs的右额上回内侧区（ROI8）与多个脑区（如左额上回内侧区、右额上回内侧区、双侧楔前叶、双侧角回及左中额回）之间的FC显著降低，而与双侧中央回之间的功能连接显著增强。（图2）

图 2 INRs表现出FC异常

注：（A）INRs的FC降低；（B）INRs的FC增强。Frontal_Med_Orb_L：左侧内侧眶额回；Frontal_Sup_Medial_R：右侧额上回内侧区；Precuneus_L：左侧楔前叶；Angular_R：右侧角回；Angular_L：左侧角回；Precuneus_R：右侧楔前叶；Frontal_Mid_L：左侧中额回；Rolandic_Oper_R：右侧中央回操作区；Rolandic_Oper_L：左侧中央回操作区。红色区域表示功FC增强，蓝色区域表示FC减弱。

3 INRs和IRs外周免疫差异

3.1 CD3+T细胞

在R（版本3.6.0）中利用PhenoGragh聚类算法根据其表面标记表达水平将细胞分成不同的细胞簇。应用t-分布随机邻居嵌入（T-Distributed Stochastic Neighbor Embedding，t-SNE）对高维数据进行降维和可视化。CD3+T细胞亚群根据标志物表达水平分为25个簇。INRs中C8亚群【CD8+中央记忆T细胞（Central Memory T Cells，TCM）】的频率显著降低。INRs中的CD4+ 和CD8+T细胞亚群（如C20、C10、C15）表现出较高的CD57表达水平，提示这些细胞的衰老显著增加。（图3A～G）

3.2 CD3-CD14+单核细胞

单核细胞亚群分为19个簇。研究显示INRs的经典单核细胞（Classical Monocytes，CM；C7、C16）和中间单核细胞（Intermediate Monocytes，IM；C9）的频率显著降低，同时这些单核细胞中HLA-DR的表达水平显著升高，表明INRs中单核细胞活化水平显著升高。（图3H～N）

图 3 INRs与IRs在单核细胞和T细胞亚群中的差异

注：（A）INRs和IRs中CD3+T细胞的t-SNE图，根据标志物表达分为25个簇；（B）INRs中C8亚群（CD8+TCM）的频率降低；（C）INRs中CD4+ 初始T细胞（C20）的CD57表达水平升高；（D、E）INRs中CD4+TCM亚群（C10、C19）的CD57表达水平升高；（F）INRs中CD8+TCM亚群（C15）的CD57表达水平升高；（G）INRs中C6亚群的CD38表达水平升高；（H）INRs和IRs中CD3-CD14+ 单核细胞的t-SNE图，根据标志物表达分为19个簇；（I～K）INRs中CM（C7、C16）和IM（C9）的频率降低；（L～N）INRs中单核细胞簇（C7、C9、C16）的HLA-DR表达水平升高，表明单核细胞活化增强。

4 INRs中脑部改变与免疫指标的相关性

相关性分析显示，INRs左颞中回的ALFF值与血管内皮生长因子呈负相关，左额下回三角部的ALFF值与IL-12和MIP-1α呈负相关，而fALFF值与IL-3和IL-10呈正相关。右额上回内侧区与其他脑区（如楔前叶、角回和中额回）的FC与多种细胞因子和趋化因子（如IL-1RA、IL-7、TNF-α）显著相关。（图4）

图 4 INRs中的脑功能变化与外周炎症和免疫相关

注：（A）INRs中脑功能与体液免疫、神经保护因子、内分泌因子水平的相关性；（B）INRs中脑功能与免疫细胞标志物表达水平的相关性。FC1～FC9：表示右侧额上回内侧区（ROI8）与以下脑区的功能连接：FC1：左侧内侧眶额回；FC2：右侧额上回内侧区；FC3：左侧楔前叶；FC4：右侧角回；FC5：左侧角回；FC6：右侧楔前叶；FC7：左侧中额回；FC8：右侧中央回操作区；FC9：左侧中央回操作区。MTG.L：左颞中回；IFGtriang.R：右侧额下回三角部；IFGtriang.L：左侧额下回三角部；THA.L：左丘脑。

结论

本研究发现，INRs的脑结构和功能的异常，以及其与外周免疫存在显著相关性，这反映了INRs可能涉及免疫和神经系统的系统性失调。本研究提供了一种探索免疫重建与神经损伤之间复杂相互作用的新方法，突出了免疫失调和炎症在这一背景下的重要性。这些发现不仅加深了我们对HIV相关神经损伤的理解，还为制定INRs个体化治疗干预提供了的参考。

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季嘉豪，男，首都医科大学附属北京佑安医院2022级科学学位硕士研究生，导师张彤教授。

张彤，女，北京人，中共党员，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，博士后合作导师。现任首都医科大学附属北京佑安医院感染中心主任、感染性疾病教研室主任，兼北京市性病防治所副所长、首都医科大学艾滋病临床诊疗与研究中心（佑安）执行主任。张彤教授从事感染性疾病的临床、科研、教学及管理工作30余年，是中国性病艾滋病防治协会学术委员会秘书长、中国性病艾滋病防治协会抗机会性感染分会副主任委员、中华医学会感染病学分会艾滋病学组委员、北京医学会感染病学分会常委兼艾滋病学组副组长、北京市艾滋病治疗专家组委员兼秘书。张彤教授还是北京市高层次公共卫生领军人才、北京市医院管理中心人才培养计划“登峰”人才、北京市总工会及北京市医院管理中心感染性疾病防治创新工作室领军人，享受国务院政府特殊津贴。张彤教授多次带领团队参与国家和北京市艾滋病、新冠、SARS等重大和突发传染病的现场处置和诊疗方案制定。张彤教授培养本科生、研究生及医护人员数千名，部分成长为全国各地感染性疾病防治的领导、骨干力量。张彤教授作为课题负责人多次承担国家自然科学基金、科技部传染病防治重大专项、北京市科技计划等课题。张彤教授在N Engl J Med 、Immunity 、J Infect Dis 等发表论文100余篇，参编著作10余部，多次获北京市科技进步奖、中华医学科技奖、北京医学科技奖和华夏医学奖等。

来源：京津冀消息通