摘要：慢加急性肝衰竭（ACLF）作为临床上的严峻挑战，其定义的统一和治疗策略的优化一直是研究热点。首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授团队在ACLF定义上提出了新视角，为ACLF的临床分型和治疗提供了更为精确的依据。陈煜教授还综合介绍了人工肝治疗、干细胞治疗、人血白
- 2024 -
年度关键词
肝衰竭临床分型、胆汁淤积、人工肝治疗
编者按：慢加急性肝衰竭（ACLF）作为临床上的严峻挑战，其定义的统一和治疗策略的优化一直是研究热点。首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授团队在ACLF定义上提出了新视角，为ACLF的临床分型和治疗提供了更为精确的依据。陈煜教授还综合介绍了人工肝治疗、干细胞治疗、人血白蛋白治疗等领域的最新研究成果，探讨了这些治疗手段在ACLF患者中的应用前景和潜在问题。此外，新型人工肝治疗如肝透析装置（DIALIVE）等的临床试验数据也为ACLF的治疗带来了新的希望。
PART.1
ACLF定义的探索
由于缺乏统一的定义，ACLF特异性治疗的研究进展受到限制。陈煜教授团队根据ACLF发病时肝脏和肝外器官衰竭的特征这一新视角，提出了新的统一ACLF定义的方法[1]，将ACLF临床表现分为2类：Ⅰ型ACLF主要表现为慢性肝病基础上的急性肝损伤，主要累及肝脏，以黄疸、凝血功能障碍为特征，伴或不伴肝性脑病，具有一定的可逆性。Ⅱ型ACLF同样发生在慢性肝病伴急性肝功能失代偿的背景下，除发病时肝功能障碍外，在发病1周内至少伴有1种肝外器官功能衰竭，包括肾、脑、呼吸和循环系统。
为验证该观点的科学性，陈煜教授团队初步开展了一项回顾性队列研究，纳入了582例符合胆红素升高（≥5 mg/dL）和INR延长（≥1.5）标准的患者，根据患者的临床表现进行分型。结果显示，Ⅰ型ACLF 535例（91.9%），Ⅱ型ACLF 47例（8.1%）。Ⅰ型ACLF主要由非肝硬化肝病（28.2%）和代偿性肝硬化（56.8%）引起，28天、90天的病死率分别为15.5%和27.5%；包括MELD、MELD-Na、CLIF-CACLF评分在内的预测评分均可有效预测Ⅰ型ACLF患者的预后。Ⅱ型ACLF主要发生在肝硬化（95.7%）患者中，Ⅱ型ACLF患者病情危重，28天和90天病死率分别为38.3%和53.2%，预后较Ⅰ型ACLF差。CLIF-CACLF评分对Ⅱ型ACLF有较好的预测价值，但MELD和MELD-Na评分可能会低估疾病的严重程度。
2024年，AASLD发布了ACLF诊疗指南[2]，将慢性肝病分为3种类型，将胆红素升高和INR延长定义为ACLF的初始症状，但还需要至少1种肝外器官功能衰竭（神经、循环、呼吸或肾脏）。当前的指南共识都认可了ACLF的可逆性，这可能发生在有或无肝硬化的患者中。
印度肝病与胆道科学研究所Sarin教授提出了统一不同定义的建议[3]：一种建议是重新定义ACLF，仍然强调ACLF的核心是肝功能障碍，伴或不伴肾功能障碍（血清肌酐＞1.5 mg/dL），并与较高的28天病死率相关。另一种建议是将ACLF重新划分为2种类型：A型包括APASL-ACLF，也可以包括日本标准，可以根据AARC评分进行分级。B型包括EASL-CLIF定义的ACLF，包括COSSH和NACSELD定义，并可根据器官衰竭的CLIF-SOFA评分进行分级。
PART.2
人工肝治疗策略探索
人工肝治疗（ALSS）模式多样，治疗模式、时机、频次都会影响ALSS的效果，适应人群的选择对ACLF患者预后至关重要。探索哪些ACLF患者能够生存获益最佳是目前ALSS领域关注的研究重点。近期有学者[4]根据不同凝血酶原时间国际标准化比值（PT-INR）将ACLF患者进行分期：1.3≤PT-INR＜1.5（前期），1.5≤PT-INR＜2.0（早期），2.0≤PT-INR＜2.5（中期），PT-INR≥2.5（末期），结果显示，ACLF前期、早期和中期（即INR＜2.5）患者更适合接受人工肝治疗，3~5次人工肝治疗获益最佳。
PART.3
ACLF干预性研究
Kulkarni等人认为，符合北美终末期肝病研究联盟（NACSELD）标准的患者病死率最高，而符合APASL标准的患者病死率最低，即三种ACLF标准并非真正相互独立，而是描述了ACLF进展中的不同阶段[3, 5]。尽管这一理论较为合理且具有说服力，但尚无纵向研究表明ACLF的自然病史中存在这种进展，因此需要相关研究作为这一理论的基础。
近期数据表明，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是导致慢性肝病的主要原因之一[7-9]。然而，MASLD作为导致慢性肝病发生ACLF的潜在原因迄今尚未得到充分认同。
在近期一项ACLF队列的荟萃研究中，MASLD仅在3.5%（APASL）或6.5%（EASL）的慢性肝病中被报道[5]。这可能是因为在晚期肝硬化中，由于缺乏脂肪变性或被误诊为隐源性肝硬化导致诊断困难。随着非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更名为MASLD并引入明确的诊断标准，未来的干预性研究中可能会出现更多以MASLD为慢性肝病病因的ACLF病例。全球范围内的慢性肝病病因存在较大差异，并且随着时间变迁，慢性肝病疾病谱也在发生改变[10]。在我国及西太平洋地区，ACLF主要发生在HBV感染相关慢性肝病患者中，无论是临床诊断还是相关干预性研究中大部分采用CMA或APASL诊断标准。
01
干细胞治疗
间充质干细胞（MSCs）因其具有免疫调节特性，被认为可作为理想种子细胞用于修复炎症坏死和病变引起的肝组织器官损伤。一项MSC治疗HBV-ACLF的荟萃研究表明，MSC移植可通过改善肝功能而显著提高存活率，且不会发生严重不良事件[11]。基于目前的ACLF干细胞治疗结果，在安全性方面尚未报告严重不良反应，但这一结论需要通过大规模临床试验加以验证。在疗效方面，MSCs治疗在改善短期肝功能和提高患者生存率方面显示出巨大潜力。然而，现有研究结果存在不一致性，大多为小样本的I期或II期临床试验。此外，ACLF干细胞治疗的最佳方案仍不明确，包括干细胞给药方式和细胞数量等治疗方案。因此，需要进行大样本、多中心、随机对照试验（RCT），以探讨不同干细胞治疗方案在ACLF干预性研究中的安全性和有效性。
02
人血白蛋白（HAS）治疗
白蛋白是由肝脏合的血浆中最丰富的蛋白质，对血浆胶体渗透压维持有重要作用，并且作为一种高效的清道夫，白蛋白可逆地与毒性代谢产物、活性氧类以及炎症介质相结合。目前正在进行的APACHE研究（NCT03702920）[12]是通过血浆置换结合5%白蛋白治疗ACLF 1b至3a级患者（在17天内进行4至9次治疗），此研究将替换无效白蛋白与去除炎症介质相结合。
目前，PRECIOSA研究（NCT03451292）正在探索HSA在伴或不伴ACLF的肝硬化急性失代偿患者中的治疗作用，以更好地识别哪些患者能从长期HAS治疗中获益，并明确治疗剂量和治疗频率。研究对象每8至12天接受一次20%HAS治疗，剂量为1.5 g/kg（每次最多100 g），持续1年[13]。MICROB-PREDICT试验（NCT05056220）正在肝硬化和腹水患者中验证长期白蛋白治疗反应的预测生物标志物（于2024年3月开始招募，预计2025年3月结束）[14]。目前，白蛋白在预防和治疗与大量腹腔穿刺和SBP相关的循环功能障碍和肾功能衰竭，以及治疗1型肝肾综合征的作用已经明确，并已被纳入指南之中。尽管人血白蛋白的使用已经在ACLF干预性研究中使患者得到临床获益，但在临床实践应用中，往往因医疗资源匮乏以及地域经济差异使实际使用剂量不足，故需在未来ACLF干预性研究中不断探索以寻求最佳治疗标准。
03
他汀药物治疗
与ALF患者相比，ACLF患者的血浆基质细胞衍生因子1水平显著下降，这是肝脏内皮和间充质/基质细胞再生活性降低的标志。他汀类药物是一种抗炎药物，可阻断eNOS下调剂（如氧化低密度脂蛋白、TNF-α和Caveolin-1）的作用；此外，还通过抑制Rho-ROCK通路导致一氧化氮利用度增加，从而有可能治疗内皮功能障碍。最近一项针对肝硬化和临床显著门脉高压症患者的小型RCT研究表明阿托伐他汀使用安全，但未能降低肝静脉压力梯度（HVPG）、相关并发症或病死率[15]。
然而，LIVERHOPE Ⅲ期研究[16]中，辛伐他汀与利福昔明联合使用未能预防失代偿期肝硬化患者的ACLF发生，也未带来生存获益。总之，由于在晚期肝硬化中，CYP3A4活性下降及MRP2功能受损等机制可能导致他汀代谢障碍，增加其不良事件发生风险。因此，在ACLF干预性研究中使用他汀时，应权衡其潜在副作用与临床获益。
04
新型人工肝治疗
新型DIALIVE结合了一台肾透析机，并使用串联的双过滤系统。第一个过滤器由一种膜组成，允许白蛋白和细胞因子的超滤，第二个过滤器吸附病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）。被去除的白蛋白将用相似数量的瓶装20%白蛋白替代。
最近纳入32例酒精相关性ACLF患者进行首个RCT研究[17]，发现DIALIVE可安全地显著降低内毒血症严重程度并改善白蛋白功能，第10天的CLIF-C器官衰竭和CLIF-C ACLF评分显著降低，促进了ACLF的缓解。但仍需要更大规模和数据充足的研究来进一步确认新型人工肝的安全性和有效性。
参考文献：（上下滑动查看更多）
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来源：临床肝胆病杂志一点号
