摘要：随着经济水平的提升以及生活方式的改变，结直肠癌（CRC）的发病率正逐渐升高，同时早发性结直肠癌在全球范围内也越来越受到关注。在过去的几十年中，基础与临床研究的突破大大加深了我们对CRC生物学行为、诊断和治疗策略的认知，同时显著改善了患者的总生存（OS）获益。本

随着经济水平的提升以及生活方式的改变，结直肠癌（CRC）的发病率正逐渐升高，同时早发性结直肠癌在全球范围内也越来越受到关注。在过去的几十年中，基础与临床研究的突破大大加深了我们对CRC生物学行为、诊断和治疗策略的认知，同时显著改善了患者的总生存（OS）获益。本文聚焦CRC领域，从多维度带读者纵观不同视角下的研究进展。文章将分为上下两篇，其中上篇将着重介绍EOCRC以及CRC的流行病学、易感因素、分子分型和筛查诊断，并阐述早期CRC的治疗策略。

流行病学

2020年，CRC的全球确诊人数位居第三，新增发病200万例¹。据估计，CRC患者的中位发病年龄约为67岁，但数据同时显示，约10%的患者年龄＜50岁。在高收入国家，老年CRC的发病率正在下降。然而在新兴经济体以及全球＜50岁的年轻人中，CRC发病率正在逐步上升。在地理分布方面，2018年世卫组织国际癌症研究机构（IARC）报告，CRC发病率最高的地区包括欧洲、北美、澳大利亚、新西兰和东亚²。2020年，发病率最高的国家分别为美国、中国、日本、俄罗斯、印度、德国、巴西、英国、意大利和法国³，男性发病率比女性高44%。到2040年，预计将有320万CRC新发病例和160万CRC死亡病例，相较于2020年，数据分别上升63%和73.4%。

早发性结直肠癌

据推测，EOCRC患者更有可能患有遗传综合征，约30%的EOCRC存在家族史，但大多数EOCRC是散发性的，无明显病因。早期分析表明，EOCRC的临床病理特征与CRC不同，但另有研究提示两者的分子改变没有差异。对于 EOCRC的预后，目前尚存争议，部分研究提示OS表现更佳，另一些研究则提示OS表现更差⁷。

对于EOCRC患者，建议患者在接受任何类型的治疗之前都应接受生育咨询。应与专家探讨生育功能保存策略，这其中，精子、卵母细胞和胚胎保存仍是目前的公认标准。

易感因素

CRC存在多种易感因素，其中代谢综合征、吸烟和饮酒的相关探索较为深入。

代谢综合征包括高血糖、血脂异常、腹型肥胖和高血压。一项meta分析显示，代谢综合征与所有性别CRC发病率增加25%相关，并与男性CRC死亡率增加15%相关⁸。一项巢式病例对照研究发现，代谢综合症与EOCRC相关（OR：1.25，95%CI：1.09-1.43），存在1种、2种或≥3种代谢问题分别与9%、12%和31%的发病风险上升增加相关。

吸烟史与CRC的发病率呈线性相关，然而其确切机制尚不明确。烟草致癌物会对DNA和结直肠黏膜造成损伤，此外，近期的一项研究表明，吸烟会引起肠道微生物群失调，从而促进结直肠肿瘤发生⁹。酒精可通过氧化和非氧化代谢促进致癌，且存在剂量依赖性，与CRC的发病风险和死亡风险的增加相关。数据显示，每天摄入至少50克乙醇者相对风险为1.21（95%CI 1.01-1.46）¹⁰。

微生物组

大量证据表明，肠道微生物组与CRC的发生发展有关¹¹。肠道微生物可与宿主免疫系统相互作用，从而影响抗肿瘤免疫反应。与健康群体相比，CRC患者的肠道微生物多样性更低。研究表明，厚壁菌门、拟杆菌门、产肠毒素脆弱拟杆菌和口腔厌氧有核梭杆菌更易富集于CRC患者。

分子分型

共识分子亚型（CMS）是一种结直肠癌分子分型策略，根据肿瘤微环境、代谢特征、基因组、表观基因组、分子畸变和其他致癌因素，CRC可分为四种分子亚型：CMS1、CMS2、CMS3和CMS4（图1）¹²。

图1 CRC的分子分型及比例

值得注意的是，CRC患者并非仅具有一种CMS，有研究发现，约55%的肿瘤样本可鉴定出≥2个CMS组，这一现象被称为肿瘤内CMS异质性。肿瘤内CMS异质性可能是肿瘤生物学以及癌细胞与微环境之间相互作用的结果，且与无病生存期（DFS）和OS的降低相关。既往研究表明，CMS可能是转移性CRC的OS预后因素之一，然而目前CMS分子分型尚未在临床实践中得到广泛应用。

CRC筛查

已有充分证据表明，筛查和早期检测可降低CRC的死亡率，癌前病变的尽早切除可降低癌症发病率。临床中有多种CRC筛查方法可供选择，其中应用最广泛的是粪便免疫化学检测（FIT）和结肠镜检查。此外，多靶点粪便DNA检测可综合分析血红蛋白、DNA突变和甲基化情况，其对晚期癌前病变具有更强的单次应用敏感性。2004年亚太结直肠癌筛查工作组正式成立，但亚洲低收入经济体仍缺少建立癌症登记处所需的资源，规模更大的亚洲国家癌症中心联盟正在筹备中。

临床表现和诊断

CRC典型的体征和症状包括便血或黑便、腹痛、原因不明的缺铁性贫血、肠道习惯的改变，或上述表现兼而有之¹³¹⁴。不太常见的症状包括腹胀、恶心或呕吐等。对于右侧CRC，原因不明的缺铁性贫血是常见表现。

结肠镜检查是肿瘤定位、活检、检测同时性CRC和提取息肉的最准确诊断方案。同时性CRC的定义是在6个月内确诊的的≥2个原发性肿瘤，发生率约为3-5%，被认为与Lynch综合征或MUTYH相关息肉病相关¹⁵-¹⁸。另外，患者应在手术或其他治疗开始前进行胸部、腹部和盆腔CT检查，以准确判断分期。

血清标志物被认为与CRC的发生发展相关，然而该技术诊断原发性CRC的能力较差。一项meta分析指出，CEA的多研究合并敏感性仅为46%。

人工智能目前已经用于CRC的筛查和腺癌的检测，同时也可用于预测全身治疗疗效和患者预后。但对于数据一致性和结果的解释目前尚未形成标准，其使用仍需谨慎。

早期结肠癌的治疗

手术是早期结肠癌重要的根治性手段，关于术后辅助化疗的应用，关键III期MOSAIC试验确定了6个月双药联合化疗在III期患者中的DFS优势²¹。相比之下，辅助化疗在II期患者中的应用仍存争议，部分研究认为针对高复发风险的II期患者应使用辅助化疗。

双药联合化疗中的奥沙利铂存在累积性周围神经病变的剂量限制性毒性，这一毒性可能是不可逆的，因此需谨慎应对。为了减少周围神经病变，IDEA研究对3个月辅助化疗是否非劣效于6个月辅助化疗进行了评估，结果提示，3个月CAPOX方案存在非劣效性，但3个月FOLFOX方案未达研究终点²²。基于这些发现，临床建议应用3个月CAPOX化疗替代6个月CAPOX化疗，然而当FOLFOX化疗为首选时，仍建议治疗持续6个月。

随着对术前完全缓解的重视，新辅助治疗也得到了越来越多的关注。新辅助治疗被认为可以带来更好的肿瘤退缩，实现更高的pCR率。III期FOxTROT研究发现，对于T3-4N0-2M0的结肠癌患者，新辅助化疗联合辅助化疗组的2年疾病残留或复发率为16.9%，单纯辅助化疗组则为21.5%，前者复发风险降低28%²³。加之临床对MSI-H/dMMR表型的认识越来越深刻，新辅助化疗以及新辅助免疫治疗的应用日益广泛。

早期直肠癌的治疗

早期直肠癌的处理相较于早期结肠癌更为复杂，其治疗策略的选择受到肿瘤位置、括约肌保护、手术延迟、生存获益和生活质量获益等多种因素的影响。

与结肠癌相同，手术是早期直肠癌重要的根治性手段，全直肠系膜切除术（TME）已被认为是标准治疗策略。部分研究探索了腹腔镜手术和机器人手术对比开腹手术的获益，但目前这两者的复发和生存获益仍存争议。

功能保留是早期直肠癌处理中的棘手难题，特别是位于腹膜返折以下的低位直肠癌，患者对于肛门括约肌功能保留的意愿使得新辅助治疗的应用更富现实意义。但既往的新辅助治疗+手术+辅助治疗的模式为患者带来的获益有限，加之辅助治疗的依从性适中，因此所有治疗均于术前实施的全程新辅助治疗（TNT）应运而生。

TNT目前存在两种模式，分别为“诱导化疗+新辅助放化疗+手术”和“新辅助放化疗+巩固化疗+手术”，即诱导化疗模式和巩固化疗模式。相较于传统治疗策略，两种模式均可提高完全缓解率和器官保留率，并降低近期复发率提升长期生存获益，但CAO/ARO/AIO-12研究提示，巩固化疗模式相较于诱导化疗模式可实现更高的pCR率，更适合具有强烈括约肌保留意愿的患者应用²⁴。

术前放疗为患者带来了更高的pCR率，但其所导致的肠毒性、膀胱毒性以及对性功能的影响不容忽视。基于此，FOWARC研究探索了单纯新辅助化疗的应用，研究近期公布的十年随访数据显示，5-FU+LV+放疗组、mFOLFOX6+放疗组和单纯mFOLFOX6组的10年OS率分别为65.9%、72.3% 和 73.4%，为早期直肠癌新辅助治疗的探索开辟了新的道路²⁵。

此外，尽管MSI-H/dMMR在早期患者群中的占比较低（＜5%），但免疫检查点抑制剂所带来的良好疗效令人振奋。EA2201等研究显示，新辅助免疫检查点抑制剂单药治疗或联合治疗（PD-1+CTLA4）可以带来更高的cCR率，有望进一步提高患者的器官保留率²⁶。

对于经术前治疗实现临床完全缓解（cCR）的患者，观察等待（W&W）策略被认为是可选方案，但必须制订严格的临床检查、肠镜检查和影像学检测计划，以保障挽救性治疗的及时性。

小结

CRC是全球最为严重的癌症负担之一，目前针对其发病机制、易感因素、早诊早筛和治疗已进行了较为深入的探索。早期CRC的治疗策略相对成熟，手术以及围手术期治疗的探索仍在不断进行中。在免疫治疗逐渐成为主流治疗策略的当下，研究者正积极探索免疫治疗在MSI-H/dMMR早期CRC中的应用。本文下篇将概述晚期CRC的治疗策略探索，同时介绍CRC领域的争议与不确定性。

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撰写：Babel

排版：Babel

执行：Babel

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来源：医脉通肿瘤科