摘要：随着乳腺癌发病率逐年上升，早期乳腺癌的药物治疗逐渐成为关注焦点。围手术期新辅助或辅助治疗作为乳腺癌治疗的重要组成部分，为提高患者的治疗效果和生存率提供了机会。近年来，ADC药物和免疫治疗在不同亚型乳腺癌中的应用取得显著进展，为早期乳腺癌新辅助或辅助治疗保驾护航
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新型ADC药物在早期乳腺癌新辅助治疗中展现出广阔前景。
随着乳腺癌发病率逐年上升，早期乳腺癌的药物治疗逐渐成为关注焦点。围手术期新辅助或辅助治疗作为乳腺癌治疗的重要组成部分，为提高患者的治疗效果和生存率提供了机会。近年来，ADC药物和免疫治疗在不同亚型乳腺癌中的应用取得显著进展，为早期乳腺癌新辅助或辅助治疗保驾护航。医学界肿瘤频道特邀山西省肿瘤医院韩国晖教授盘点2024年度早期乳腺癌的重要研究进展，并展望未来探索方向。
ADC药物在早期乳腺癌新辅助治疗中全面开花
Dato-DXd联合免疫新辅助治疗在I-SPY2.2平台顺利“毕业”
I-SPY2.2研究平台是为了让患者最大化达到病理完全缓解（pCR），但同时把升降阶梯的理念融入其中。该研究分为3个阶段：阶段A接受不含化疗的新型药物（降阶治疗），如果达到“预测残存肿瘤负荷（preRCB）”，则提前进行手术，达不到preRCB则进入阶段B。阶段B会根据疗效预测亚型（RPS），在原有新型药物基础上联合紫杉（第一次升阶梯治疗），同样达到preRCB则可手术，否则进入阶段C。阶段C则进行第二次升阶梯治疗，联合多柔比星和环磷酰胺（AC）进行挽救性化疗。
2024 ASCO大会报道的I-SPY 2.2研究，把目光聚焦在Dato-DXd之上。阶段A分别探讨了Dato-DXd单药或者+度伐利尤单抗新辅助治疗的疗效和安全性，其中Dato-DXd单药队列的103例患者中有33例（32%）提前手术；Dato-DXd＋度伐利尤单抗队列的106例患者中有35例（33%）提前手术。在Dato-DXd＋度伐利尤单抗的新辅助治疗中，免疫标志物阳性（Immune+）患者的pCR率达到了43%（20/47），模型pCR率（Modeled Rate）则高达65%，均超过阈值（40%）。此外，TNBC患者的pCR率和模型pCR率也分别达到了33%和44%[1]。图1. I-SPY 2.2研究Dato-DXd＋Durva队列的pCR结果
2024 ESMO大会数据显示，106例患者在2022年9月至2023年8月期间随机接受了Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗。在Block A结束后，42名手术，64名进入Block B。在Block B结束后，39名手术，25名进入Block C。整个治疗阶段（包括Block A-C）观察到53名患者达到pCR（50%）。pCR在Block A、B和C后分别实现的比例为47.1%、41.5%和11.3%。15名患者从Block A早期转至B；4名从Block B早期转至C。Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗策略在HER2−/免疫+亚型中“毕业”，模型预测pCR率为65%，超过阈值（40%）的概率达到99%。在HER2−/免疫+亚型的47名参与者中，20名达pCR。该用药组合未在其他RPS或亚型中“毕业”[2]。图2. Dato-DXd联合度伐利尤单抗组中患者获得pCR的治疗节点
抗HER2 ADC药物入局HER2阳性乳腺癌新辅助治疗
FASCINATE-N研究是由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头，针对早期和局部晚期患者，基于“复旦分型”指导下的精准新辅助治疗平台型临床研究，共分为HR+/HER2-（SNF）、TN（FUSCC）、HER2+三个队列，旨在评估基于乳腺癌亚型的治疗疗效，并通过贝叶斯监测方法评估各亚型乳腺癌新辅助治疗的疗效。
HER2+队列265例患者按1:1:1随机分配至SHR-A1811单药组（n=87）、SHR-A1811+吡咯替尼组（n=88）和白蛋白结合型紫杉醇+卡铂+HP（PCbHP）组（n=90），分别接受8周期、8周期和6周期的新辅助治疗。主要研究终点是意向治疗（ITT）人群的pCR，次要终点包括客观缓解率（ORR）、侵袭性无病生存期（iDFS）、总生存期（OS）以及安全性。结果显示，SHR-A1811组、SHR-A1811联合吡咯替尼组和PCbHP组的pCR率没有显著差异。SHR-A1811组患者的pCR率为63.2%；SHR-A1811联合吡咯替尼组的pCR率为62.5%；而PCbHP组的pCR率为64.4%。安全性方面，SHR-A1811 单药组和 PCbHP 组 3/4 级不良反应占比分别为44.8%和38.8%，SHR-A1811单药组耐受性较好，因不良事件所致剂量减少、停药比例最低[3]。图3. 主要终点pCR数据
针对HER2+早期乳腺癌新辅助治疗，既往TCbHP四药联合方案进一步升阶梯治疗的发展基本已达瓶颈：一方面加入其他药物的疗效提升充满不确定性；另一方面患者将难以耐受多药联合带来的不良事件。在此背景下，ADC是否能够替代或优化现有的化疗联合靶向治疗方案，新一代ADC药物相较于现有疗法的优势成为亟待解答的问题。DESTINY-Breast11研究被寄予厚望。在DESTINY-Breast11研究中，原计划的T-DXd单药治疗8个周期方案已停止，转而研究4个周期的T-DXd后序贯4个周期的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类（THP）治疗对比剂量密集型AC方案（ddAC）后续贯THP治疗的疗效。期待结果正式公布，能充分证实T-DXd在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的应用价值。
图4. DESTINY-Breast11研究设计
HER3-DXd布局HR+/HER2-早期乳腺癌领域，开辟新辅助治疗新途径
HER3-DXd是一种首创HER3靶向ADC药物。SOLTI VALENTINE研究（NCT05569811）是一项平行、随机、非比较、开放标签研究，研究对象为可手术的II-III期高危（Ki67≥20%和/或高基因组风险）HR+/HER2-早期乳腺癌高风险患者，研究所采用的治疗方案为HER3-DXd±来曲唑或化疗组。该研究旨在评估HER3-DXd在单独使用或与来曲唑联合使用时，对高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者新辅助治疗的疗效和安全性。
从2022.11-2023.9，共122例患者按2:2:1的比例随机分为：A组HER3-DXd 5.6mg/kg，每21天一次，共6个周期（n=50）；B组：HER3-DXd+来曲唑（n=48）；化疗组：使用4个周期的EC/AC，然后每周使用紫杉醇80mg/m2共12周（n=24）。主要终点是手术时的pCR率。结果显示：A组的pCR率为4.0%，B组为2.1%，C组为4.2%。ORR分别为70.0%、81.3%和70.8%。无论是单独使用还是与来曲唑联合应用，HER3-DXd的pCR率均达到了与标准化疗相似的水平，这一成果无疑为患者提供了治疗选择上的新视角。
图5. 三组pCR率和ORR情况
治疗中出现的≥3级不良事件（TEAEs）在HER3-DXd组中较少见（A组和B组分别为18.0%和16.7%），而化疗组为54.2%。A/B组中最常见的相关TEAEs为恶心（56%/72.9%）、脱发（52%/68.8%）、疲劳（50%/68.8%）和腹泻（42%/54.2%）[4]。三阴性乳腺癌：新辅助免疫治疗在早期TNBC的治疗作用更加确定，辅助免疫治疗仍需探索TNBC新辅助免疫治疗证据进一步夯实
免疫治疗是近年来TNBC治疗探索的热点。KEYNOTE-522研究前期数据显示，在新辅助治疗中，相较于仅化疗，联用帕博利珠单抗可显著提高pCR率和3年无事件生存（EFS）率。研究共入组了1174例患者，入组时间为2017.3-2018.9，患者按2:1的比例随机分配至两组,一组接受新辅助帕博利珠单抗200 mg每三周一次，另一组为安慰剂对照组，两组均同时接受4周期的紫杉醇联合卡铂化疗，随后是4周期的多柔比星或表柔比星联合环磷酰胺化疗。完成手术治疗后，患者继续接受9周期的辅助帕博利珠单抗或安慰剂治疗，直至疾病复发或出现不可耐受的毒性反应。双重主要终点为pCR率（ypT0/Tis ypN0）和EFS率。OS率是关键次要评估指标。在早期TNBC的许多临床研究中，虽然pCR率和EFS率可能有所提高，但在OS率方面往往组间无显著差异。然而，KEYNOTE-522研究却打破了这一常规。在2024年ESMO会议中，KEYNOTE-522研究首次公布了OS数据，截止至2024.3.22，中位随访时间为75.1个月,帕博利珠单抗组和安慰剂组的5年OS率分别为86.6%和81.7%（P=0.002）。OS率结果从81.7%提高至86.6%，绝对值提高了近5%，且HR值为0.66，P值为0.0015，具有显著统计学意义。这一结果意味着，早期TNBC患者接受化疗联合免疫治疗，不仅能显著提高pCR率和EFS率，还能显著延长总生存期[5]。图6. KEYNOTE-522研究OS数据
2024 SABCS大会报告了KEYNOTE-522研究探索性生物标志物分析。这项探索性生物标志物分析的主要终点是评估肿瘤突变负荷（TMB）、T细胞炎症基因表达谱（TcellinfGEP）以及一组非T细胞炎症共识特征，包括：单核性骨髓来源抑制性细胞（mMDSC）；粒细胞性髓系抑制细胞（gMDSC）；血管生成；基质/上皮-间质转化（EMT）/TGFβ；糖酵解；缺氧；MYC；增殖；RAS；WNT，与pCR和EFS的关联。并通过全外显子测序（WES）评估TMB，通过RNA测序（RNAseq）评估TcellinfGEP和非TcellinfGEP共识特征。
结果显示，TcellinfGEP与pCR和EFS在帕博利珠单抗+化疗和安慰剂+化疗两组中均呈正相关（P≤0.001）。TMB在帕博利珠单抗+化疗组中与pCR和EFS有明显关联（P≤0.001），但在安慰剂+化疗组中则无此关联（P=0.011，pCR；P=0.422，EFS）。在非TcellinfGEP共识特征中，增殖和糖酵解对pCR有积极预测作用，但对EFS则无。探索性分析揭示了TNBC新辅助/辅助免疫治疗中的预后预测意义，这可能对未来旨在提高免疫疗法效果的研究设计具有重要意义[6]。此外，2024 SABCS大会上报道了CamRelief研究，显示卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗为TNBC患者带来治疗新希望。研究共入组441例中国患者，随机分至卡瑞利珠单抗联合化疗组（n=222）及安慰剂联合化疗组（n=219）。主要终点为pCR率。在所有患者中，卡瑞利珠单抗组pCR率较安慰剂组显著提升12.2%（单侧P=0.0038）。该研究结果同步发表在JAMA期刊上。
图7. 三阴性乳腺癌中新辅助免疫治疗数据汇总（一）
图8. 三阴性乳腺癌中新辅助免疫治疗数据汇总（二）
免疫治疗应用在术后辅助治疗阶段是否仍有作用？
2024年ASCO大会报告了A-BRAVE研究，该研究在高风险TNBC患者中进行了辅助单药免疫治疗的探索，这些患者均接受过蒽环类和紫杉烷类化疗。研究将474名患者随机分为两组，一组接受一年的Avelumab治疗，另一组为观察组。研究的主要终点为无病生存期（DFS），次要终点为OS。结果显示，在中位随访近五年的ITT人群中，尽管3年DFS率 Avelumab组较对照组提升5.1%，HR值为0.81，但并没有统计学显著改善。然而，OS获得显著改善，绝对获益为8.5%，风险比为0.66[7]。同时，远处无病生存期（DDFS）也有所改善，这表明OS的改善有可能由远处复发事件驱动。尽管辅助单药免疫治疗没有改善DFS，但在ITT人群中，OS显示出积极信号。因此，对于高风险TNBC患者，建议术前免疫治疗联合化疗的新辅助治疗，并在术后提供个体化的系统治疗。A-BRAVE研究的数据尚不足以支持在术后环境中单独使用免疫治疗，未来研究需要进一步确认术后单药免疫治疗的潜在作用。图9. A-BRAVE研究结果
TNBC新辅助治疗是否可在特定人群中考虑化疗降阶梯？
化疗联合免疫治疗的毒副作用较大，在精准化治疗的背景下，对于特定患者是否可以考虑化疗降阶梯？目前尚缺乏单独使用免疫药物治疗TNBC患者的pCR率数据。高肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的TNBC即使去化疗治疗仍有较好的预后，因此适合进行降阶试验。
II期BELLINI平台试验的既往队列显示，去化疗的免疫治疗可激活免疫系统。2024 ESMO大会中报告了两个新的非随机队列（队列C、队列D），评估了双免联合方案短程新辅助治疗高TILsTNBC患者的疗效。此研究首次对高TILs TNBC患者进行了去化疗，是短期新辅助免疫疗法的探索性临床试验。
I-II期、淋巴结阴性、TILs≥50%的TNBC患者在手术前接受6周纳武利尤单抗+伊匹木单抗或8周纳武利尤单抗+Relatlimab（抗LAG3）治疗。在纳武利尤单抗+Relatlimab组中，6周时影像学无缓解者进行新辅助化疗，并视为无缓解。主要研究终点为pCR。次要终点包括主要病理缓解（MPR，残余活性肿瘤≤10%）、通过MRI评估的影像学缓解率和安全性。在纳武利尤单抗+伊匹木单抗组中，5例患者达到pCR（33%），8例患者达到MPR（53%）。在纳武利尤单抗+Relatlimab组中，7例患者达到pCR（47%），11例患者达到MPR（73%）。8例（26.7%）患者出现3-4级不良事件，其中6例接受了纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗。基于此结果有必要进一步探索去化疗免疫疗法治疗免疫原性TNBC的疗效和安全性[8]。图10. BELLINI研究结果
HR+乳腺癌中，辅助强化治疗方案或迎来进一步优化
早期乳腺癌的治疗目标是治愈，但仍有许多HR+/HER2-早期乳腺癌患者即便接受了传统辅助治疗仍会复发转移，进展为不可治愈的疾病。随着内分泌治疗理念与辅助强化治疗探索的不断深入，HR+/HER2-早期乳腺癌的预后已获得了明显改善，但仍未能满足临床需求，治疗策略需要进一步优化。monarchE研究是探索HR+早期乳腺癌在内分泌治疗基础上联合CDK4/6抑制剂的重要临床研究之一，其取得了阳性结果。
在HR+乳腺癌中，ctDNA作为术后复发风险的生物标志物，其预测和治疗的潜力如何？
2024年ASCO会议，报道了MonarchE中的ctDNA预后标志物的价值。MonarchE研究是一项前瞻性随机试验，针对高风险淋巴结阳性乳腺癌患者。患者接受为期两年的阿贝西利联合内分泌治疗或单独内分泌治疗。总共有5637名患者参与，分析队列包括910名患者，对高风险淋巴结阳性患者在基线、3个月、6个月和24个月时进行了ctDNA检测。结果表明，基线ctDNA阳性与复发风险增加有关（红线），提前约12个月可预测复发。清除ctDNA的患者预后改善（深蓝线）。ctDNA阳性是复发风险的预后指标，而ctDNA的清除可能预示着治疗的潜在获益。然而，目前尚无证据表明在早期乳腺癌中使用ctDNA检测能改善生存率。因此，需要进一步研究以优化治疗策略和确定最佳的ctDNA评估时间[9]。图11. MonarchE研究ctDNA预后结果
在更广泛复发风险人群中CDK4/6抑制剂辅助强化是否能带来显著的疗效？
从研究入组人群上看，monarchE研究仅纳入了淋巴结阳性、高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌，排除了多数II期患者和III期N0疾病患者。与之相比，NATALEE研究则纳入了更广泛的II期和III期患者，包括N2+,全部N1患者和N0伴有高危因素患者，为中高危复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌强化辅助治疗带来了新的选择。
2024年ESMO会议公布了NATALEE研究4年的随访数据。该研究入组了中高风险的II期和所有的III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，试验组是瑞波西利3年+芳香化酶抑制剂（AI），对照组则是AI单药，首要研究终点是iDFS。4年随访研究结果显示，中位随访44.2个月后，瑞波西利组和对照组的4年iDFS率绝对获益为4.9%（88.5% vs 83.6%，HR=0.715，P＜0.0001），这意味着瑞波西利强化辅助治疗带来的iDFS绝对获益进一步扩大，从3年的2.7%扩大到4年的4.9%；并且从复发事件可以看出，瑞波西利强化辅助治疗的作用最主要体现在降低远处转移事件。
图12. NATALEE研究ITT人群4年iDFS绝对获益（4.9%）
同时，在II期、III期、N0和N1-3等亚组患者中，4年iDFS结果均观察到一致的获益趋势。II期亚组患者的4年iDFS绝对获益可提高4.3%，伴有高危因素的N0亚组患者可提高5.1%。在与monarchE研究重叠度较高的III期和N1-3亚组人群中，NATALEE研究也分别取得了5.9%和5.0%的iDFS绝对获益提升[10]。总之，NATALEE研究中所有II-III期的N1患者、N0伴高危因素患者及N2+患者均有一致获益，弥补了monarchE研究覆盖人群的局限性。并且4年随访数据的公布，证实了瑞波西利强化辅助治疗获益的再次提升，为更多HR+/HER2-早期乳腺癌患者提供了治愈的机会。
2024年早期乳腺癌新辅助及辅助治疗领域取得了重要进展。ADC药物在新辅助治疗中展现出潜力，为乳腺癌患者带来新希望。免疫治疗在早期TNBC中取得显著成就，如KEYNOTE-522研究显示了帕博利珠单抗联合化疗的积极效果，尤其在总生存期方面取得突破。未来，需要进一步探索免疫治疗在术后辅助治疗阶段的作用，以及化疗降阶梯在特定人群中的应用。随着生物标志物的研究不断深入，将有助于优化治疗策略并提高患者的生存率。在未来，不断探索新的治疗策略和个性化治疗方案将是重要的研究方向，以提供更有效的乳腺癌治疗方案。
专家简介
韩国晖
主任医师 硕士生导师
山西省肿瘤医院乳腺外科副主任（主持工作）
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会委员
山西省老年健康学会乳腺疾病专委会主任委员
山西省抗癌协会第六届理事会理事
山西省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
山西省乳腺癌质量控制专家委员会副主任委员
山西省医学会肿瘤分会委员
山西省医师协会乳腺医师分会副会长
山西省乳腺肿瘤专科联盟副理事长
山西省抗癌协会乳腺癌专委会青委会主任委员
北京乳腺病防治学会青委会副主任委员
参考文献：
[1] Rebecca Arielle Shatsky , Meghna S. Trivedi , Coral Oghenerukevwe Omene et al. Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY2.2 trial. 2024 ASCO LBA501
[2] Trivedi MS, Shatsky RA, Nanda R, et al.Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) treatment strategy in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY 2.2 trial. 2024 ESMO.Abstract LBA15.
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会议预告
2024年，T-DXd领衔的ADC药物领域迎来了激动人心的飞跃。“凡是过往，皆为序章”，ADC领域会创新不止，逐光勇进，成为历史上最耀眼的明珠。
2025年1月11日，“第二届肿瘤-抗体偶联药物2025年度论坛”将为ADC发展再启新篇，在乳腺癌，肺癌，胃癌等多癌种领域开花结果。
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来源：医学界肿瘤频道一点号
