摘要：哮喘是一种异质性疾病，具有多种临床表型。其中，过敏性哮喘（Allergic Asthma，AA）是最为常见的表型之一，占成人哮喘50%以上，而在儿童哮喘中比例更高，达80%以上
*仅供医学专业人士阅读参考
哮喘是一种异质性疾病，具有多种临床表型。其中，过敏性哮喘（Allergic Asthma，AA）是最为常见的表型之一，占成人哮喘50%以上，而在儿童哮喘中比例更高，达80%以上[1]。过敏性哮喘不仅严重影响患者生活质量，甚至危及生命，同时也带来了巨大的社会和经济负担。作为唯一可能改变“过敏进程”的对因治疗手段，过敏原免疫治疗（allergen immunotherapy，AIT）近年来在过敏性哮喘管理中的作用日益受到关注和认可[2]2024年5月，全球哮喘防治倡议（Global Initiative for Asthma, GINA）发布了最新版哮喘管理和预防策略——GINA 2024，对AIT等热点问题进行了更新与扩展。新版指南指出，AIT可作为综合治疗方案的重要组成部分，为哮喘患者提供更多选择[3]。本文将重点解析GINA指南中有关AIT的最新策略，并探讨其在哮喘领域的前沿进展。不断变迁，AIT在哮喘治疗中的崛起
AIT被认为是针对空气过敏原具有临床上显著敏感的成人和儿童哮喘患者的有效附加疗法。通过反复暴露于变应原提取物，AIT可诱导机体对变应原建立免疫耐受，是目前唯一兼具免疫调节作用和长期疗效的干预措施。其主要形式包括皮下免疫治疗（subcutaneous immunotherapy，SCIT）和舌下免疫治疗（sublingual immunotherapy，SLIT）。
自GINA指南首次引入AIT作为哮喘治疗的干预手段以来，其作用和地位不断得到强化。在GINA 2017版指南中，尘螨（HDM）SLIT首次被推荐用于HDM诱导的过敏性哮喘患者，作为吸入性糖皮质激素（ICS）治疗的附加疗法[4]。随后的GINA 2018版指南进一步明确了其作为联合治疗手段的地位，并强调了需要更多研究来验证其疗效和安全性[4]。
GINA 2022版指南中，AIT的应用进一步扩展。指南指出，对于≥12岁儿童和成人哮喘患者，在GINA阶梯治疗的第2步即可联合HDM SLIT作为附加治疗[5]。研究证据表明，AIT显著减轻了HDM单一致敏或以HDM为主要过敏原的过敏性哮喘和/或过敏性鼻炎患者的症状，降低对症药物使用需求，以及减轻气道高反应。此外，AIT的长期疗效在停药后数年仍得以维持，且安全性良好[6]。
到了GINA 2024，对AIT的推荐进一步前移，将HDM SLIT的使用拓展至对于≥12岁的儿童和成人哮喘患者，在GINA阶梯治疗第1步即可联合使用[3]。此外，GINA 2024还指出，对于重度哮喘患者，在哮喘症状和急性加重风险得到控制后，可考虑使用AIT。这一系列更新充分体现了AIT，尤其是HDM SLIT，在哮喘治疗中的重要性日益提升，其应用范围和适应人群也愈加广泛。
GINA 2024更新AIT策略
随着研究证据的不断累积，AIT在哮喘治疗中的应用范围和推荐级别持续提升。在GINA 2024中，针对不同形式的AIT （如SCIT和SLIT）的疗效、安全性及实施细节，指南提供了更为全面的建议。不仅进一步明确AIT在哮喘管理中的地位，也为临床实践如何优化其使用提供了方向。
在疗效方面，SLIT片剂可显著改善已控制或部分控制的HDM诱导的过敏性哮喘患者的哮喘症状并减少ICS的使用[7]。此外，SLIT片剂可以在家中自行使用，为患者提供了便捷的长期治疗方案。相比之下，SCIT通过定期在医疗机构内注射过敏原提取物，同样被证实可以减少哮喘患者ICS使用并改善肺功能[8,9]，然而，这种治疗模式可能对部分患者造成时间和通勤上的不便。在安全性方面，SLIT和SCIT的安全性均经过广泛研究验证[10-16]。随机对照试验（RCTs）数据显示，SLIT针对吸入性过敏原的不良反应主要局限于口腔部位，多为一过性且轻微。而需要肾上腺素治疗的过敏性休克事件则极为罕见。相比之下，SCIT的严重过敏反应发生率约0.5%-0.7%，尽管极少见，但可能包括危及生命的过敏性休克。GINA 2024关于AIT的推荐意见
1）>70%预测值（证据等级B）。➤对于任何患者，在考虑SLIT治疗时，应基于共同决策模式，综合权衡患者潜在获益、不良事件风险以及患者和卫生系统的经济成本。
在考虑对患有哮喘的成人或儿童进行SCIT时，必须权衡与药物治疗和避免过敏原相比的潜在益处，以及不良反应的风险、长期治疗过程（通常 3 - 5 年）的不便和成本，包括每次注射后至少 30 分钟的监测（证据等级 D）。
如果为严重哮喘患者考虑AIT，应仔细确定潜在的益处和风险，并作为共同决策过程的一部分进行讨论。为了将严重反应的风险降至最低，在建立良好的哮喘控制（症状控制和加重的风险因素）之前，不应开始 SCIT。
对于每位患者，SCIT 应根据其特定的过敏致敏模式进行调整。鉴于制备 SCIT 提取物的复杂性以及严重不良事件的风险，SCIT 的处方和给药应仅限于经过专门培训且在过敏测试以及 SCIT 制剂和给药方面有经验的从业者。注射应仅在具有处理严重过敏反应/过敏症能力以及熟练人员的医疗保健环境中进行。SCIT 应仅使用高质量的提取物，在可能的情况下应使用标准化提取物。
提供 SCIT 的医疗保健专业人员必须建立有效的安全协议。通过确保注射后进行适当监督的系统，包括培训办公室人员跟踪注射后的时间并监测患者出院，可显著降低严重不良事件的风险。
AIT的独特价值与未来方向
GINA 2024认为，AIT是目前唯一可能改变变应性疾病自然病程的特异性疗法。其临床应用广泛，但在疗程优化、不良反应管理以及患者依从性方面仍需进一步研究[4,5]；此外，AIT作为重度哮喘患者的一种附加疗法，应仅在患者的哮喘症状和急性加重得到充分控制后才予以考虑。值得注意的是，AIT不仅能够显著缓解轻哮喘症状、降低气道高反应性，还可能改变变应性疾病的自然病程。对于常规药物治疗反应不佳或不希望长期依赖药物者的哮喘患者，AIT提供了一种有效的替代方案，其价值在未来或将进一步拓展。
不断探索，HDM SLIT片剂的前沿进展
众所周知，药物的疗效和安全性需要大型RCT验证才能被临床认可。近年来，以 HDM 为变应原的标准化质量尘螨（SQ-HDM）片剂在过敏性哮喘人群中的研究启动了SLIT的相关探索，并积累了较为丰富的循证医学证据。
■（1）RCT验证：HDM SLIT可降低过敏性哮喘合并过敏性鼻炎患者的哮喘发作风险
一项多中心、平行、双盲的随机对照研究（MITRA）共纳入834例哮喘控制不佳的成人患者。入组的患者HDM特异性血清免疫球蛋白 E（IgE）和/或皮肤点刺试验呈阳性、有超过 1 年的过敏性哮喘和过敏性鼻炎病史，且入组前未被等效于400 - 1200 μg布地奈德的ICS良好控制。所有患者按1:1:1 的比例进行随机分组，在ICS和短效β2-受体激动剂（SABA）治疗的基础上，随机给予安慰剂、含6单位或12单位SQ-HDM SLIT片剂治疗，治疗时长为13至18个月。研究结果表明，6 SQ-HDM 和 12 SQ-HDM 剂量组均显著降低了中度或重度哮喘急性发作的风险，均较安慰剂组显著降低30%及以上（图1）。在至首次哮喘发作的实际时间方面，安慰剂组为100天，含6单位和12单位标准化HDM SLIT片剂组分别为170天和180天[17]。图1.全分析集中中重度哮喘发作可能性
■（2）真实世界长期随访：HDM SLIT可有效改善伴哮喘的过敏性鼻炎患者病情，且可阻止气道炎症和重塑进程。
一项开放标签、平行组、随机对照研究，报道了HDM SLIT片剂在5年治疗期间的长期结局，以评估其对哮喘控制、肺功能、气道炎症和气道重塑的影响。该研究共纳入140例HDM诱导的过敏性鼻炎合并哮喘患者，患者被随机分为对照组（仅接受对症用药）和SLIT组（对症用药联合SLIT治疗，含6单位SQ-HDM），治疗疗程为5年。评估患者5项哮喘控制问卷（ACQ-5）、哮喘生活质量问卷（AQLQ）肺活量和定量计算机断层扫描的情况。
结果显示，与对照组相比，SLIT组患者在ACQ-5、AQLQ各评分指标上均表现出持续且显著的改善。对于ACQ-5评分，治疗1年时，SLIT组ACQ-5评分较基线的最小二乘法（LS）平均值变化为-0.56[标准误（SE），0.18；与对照组差异为-0.55（95%CI，-0.88~-0.22，P=0.007）]；在第5年时，SLIT组平均值变化为-0.59[SE，0.13；与对照组差异为-0.48（95%CI，-1.10~0.13，P=0.031）]。对于AQLQ评分，治疗1年时，SLIT组AQLQ评分较基线的LS平均值变化为0.57[SE，0.08；与对照组的差异为0.74（95%CI，0.01~1.49，P[18]。图2. HDM SLIT片剂对哮喘和AR患者5年治疗期间的哮喘控制和生活质量影响
1自基线起在 1 年时即表现出显著增加，即SLIT组与基线相比的LS平均值增加了113.2 ml（SE，10.9；与对照组的差异为126.2 ml（95%CI，3.31~255.74，P=0.003）。并且在整个 5 年的治疗期间，这种改善持续存在，与基线相比的LS平均值增加了118.9ml，与对照组差异为196.0ml（P 降低了气道壁面积（WA/Ao）和管壁厚度（T/√BSA）百分比。治疗1年后，WA/Ao和T/√BSA分别较基线的LS平均值降低了-2.26%（SE，2.05；与对照组相比的差异为-2.70% （95%CI，-5.75 ~ 0.33，P=0.003）和-0.08 mm/m（SE，0.039；与对照组相比的差异为-0.12 mm/m （95%CI，-0.27 ~ -0.04，P =0.001）。在整个5年治疗期间，观察到SLIT组与对照组相比气道维度数值降低（图4）[18]。图3. HDM SLIT片剂对哮喘和AR患者治疗5年间的肺功能影响
图4. 治疗5年间，SLIT组与对照组相比对气道维度的影响
对于2型炎症标志物的指标变化，研究显示，与对照组相比，SLIT组呼气一氧化氮分数（fractional concentration of exhaled nitric oxide，FENO） 1年时LS平均变化与基线相比显著降低（与对照组的LS平均差异为-10.5 ppb（95%CI，-25.0~-4.0，P =0.011）。治疗5年后，FENO较基线的LS平均值降低了-9.5 ppb（SE，5.7；与对照组差异为-014.0 ppb（95% CI，-21.1~-12.9，P=0.012）。此外，与对照组相比，SLIT组2年后血液嗜酸性粒细胞计数、血清HDM特异性IgE和总IgE水平均基线显著下降并持续5年。值得注意的是，2型生物标志物的变化也进一步支持SLIT在疾病控制中的潜在作用[18]。综上，在为期5年的治疗期间，HDM SLIT片剂改善了哮喘患者的临床症状和肺功能，并有效缓解了气道炎症及气道重塑进程。这些结果提示，HDM SLIT长期治疗不仅能够有效控制过敏性哮喘的症状，还可能在延缓疾病进展方面发挥重要作用。此外，尽管本研究未专门评估患者的治疗依从性，但从长达5年的治疗周期来看，患者的依从性总体表现良好，这为HDM SLIT片剂在实际临床应用中的可行性提供了积极支持。
■（3）真实世界长期结局：AIT可有效治疗过敏性哮喘，减少药物使用，并减少发生严重过敏反应的风险。
REACT研究作为迄今为止过敏原免疫治疗领域最大规模（涵盖儿童）的真实世界研究，给出了实践支持。在598万样本数据库中，纳入了超9万过敏性鼻炎伴或不伴过敏性哮喘患者（包含儿童、青少年和成人），其中46024例AIT治疗受试者与对照受试者匹配，14614例纳入既存哮喘队列，给予SCIT和SLIT治疗，随访9年，旨在评估在真实世界中，AIT治疗过敏性鼻炎和过敏性哮喘的长期有效性。结果显示，AIT可有效治疗儿童过敏性疾病，减少药物使用，并减少发生严重过敏反应的风险[19]。研究其中，相较于对照组：减少用药方面，AIT与过敏性哮喘降阶治疗可能性增加相关，可长期减少对症药物使用，持续趋势长达9年（图5）；
改善症状方面，AIT显著缩短过敏性哮喘首次改善的时间（HR 1.29，95%CI 1.24-1.34；p
预防发作方面，AIT可更好地预防过敏性哮喘发作，显著降低重度过敏性哮喘加重风险（第1~8年，P＜0.05）；AIT可显著降低哮喘至首次严重哮喘发作（HR 0.94，95%CI 0.90-0.98；P任何哮喘发作时间风险（HR 0.92，95%CI 0.90-0.95；P
另外，AIT还可保护下呼吸道，显著降低肺炎风险及抗生素使用可能性[变化的比值比（OR）0.44，95%CI 0.14-1.44，P=0.26]；以及显著减少住院时间和次数（OR 0.72，95%CI 0.54-0.98，P=0.040），减轻经济负担。
图5. 过敏性哮喘患者中过敏原免疫治疗组和对照组的药物处方量相对变化
图6. 既往过敏性哮喘队列中过敏性哮喘首次改善的时间比较
小结
近年来，随着过敏性疾病的临床证据越加充足，过敏性疾病相关指南迭代更新，AIT推荐地位也得到了进一步提升，GINA 2024的更新就进一步强调了AIT（包括SLIT）的重要性。由于HDM是导致儿童过敏性哮喘最主要的过敏原[20]，未来期待有更多的如SQ-HDM SLIT片剂等AIT疗法应用于临床实践，积累更丰富的临床应用经验，以此能够更好、更快的服务更多患者，为中国的HDM过敏患者提供新的治疗选择。专家简介
支玉香 教授
北京协和医院变态反应科教研室主任，主任医师、教授，博士生导师
现任：
中国医师协会变态反应医师分会 会长
中华医学会变态反应分会 副主任委员
中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会变态反应学分会 主任委员
北京医学会变态反应分会常委
中华临床免疫和变态反应杂志编委
美国AAAAI会员
主要研究方向：过敏相关疑难和罕见疾病的诊断和治疗。国际遗传性血管工作组执委，2016年，2020年，2021年应邀参加EAACI/WAO 遗传性血管水肿诊疗指南/专家共识的修订和制定。参考文献：
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来源：医学界儿科频道一点号