摘要：糖尿病和肥胖是近年来主要的公共卫生负担之一，其发病率在过去几十年中逐年增加[1]。到2045年，全球预计约有7亿成年人患有糖尿病[2]，其中二型糖尿病类型约占糖尿病患者的90%[3,4]，每年有超过500万人死于糖尿病及其并发症[5]。研究表明，GLP-1(g

转自：昭衍JOINN

糖尿病和肥胖是近年来主要的公共卫生负担之一，其发病率在过去几十年中逐年增加[1]。到2045年，全球预计约有7亿成年人患有糖尿病[2]，其中二型糖尿病类型约占糖尿病患者的90%[3,4]，每年有超过500万人死于糖尿病及其并发症[5]。研究表明，GLP-1(glucagon-like peptide-1)类药物不仅具有多重的降糖和减重机制，而且对帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎和阿尔兹海默病具有潜在的效应[6]。目前，司美格鲁肽（semaglutide）是治疗二型糖尿病和肥胖症最有效的GLP-1类药物之一。每周注射一次的司美格鲁肽药物（Ozempic）在2017年和2018年分别获得了FDA和EMA的批准用于二型糖尿病的治疗[7]。2021年，皮下注射司美格鲁肽（Wegovy）获得美国FDA批准用于肥胖或超重患者的慢性体重管理[8]，2024年，司美格鲁肽片剂获NMPA批准上市，用于二型糖尿病的治疗。更是推动了国内GLP-1类药物研发的新热潮。司美格鲁肽片剂口服给药后，生物利用度较低，导致血药浓度整体水平较低，因此高灵敏度的生物分析方法对样本检测是十分重要的。昭衍小分子分析实验室开发和验证了一种高灵敏度的LC-MS/MS方法，可用于SD大鼠和食蟹猴血浆中司美格鲁肽的PK研究。

采用沉淀蛋白的前处理方式，开发建立了司美格鲁肽LC-MS/MS生物分析方法，定量下限（LLOQ）为0.5ng/mL，对比相关报道[9]，本方法具有高灵敏度、低成本和操作简单等优势。昭衍内部对方法进行了全验证，验证项目包括标准曲线(图1a)、精密度与准确度(表1)、系统残留(图1b)、特异性、基质效应、提取回收率、稀释回收率、稳定性等，结果显示该方法具有普适性，适用于不同种属血浆基质中的含量检测。图2和图3分别展示了司美格鲁肽口服/灌胃给予食蟹猴/SD大鼠后动物血浆中司美格鲁肽的血药浓度-时间曲线，从图中可以看出该方法能够准确定量药物浓度，并具有良好的灵敏度和可重现性。

图1b:300倍线性范围内司美格鲁肽残留情况

表1:LC-MS/MS法测定司美格鲁肽在大鼠血浆中的

精密度和准确度

平均浓度-时间曲线 Mean ± SD，n=6

由于多肽类药物的结构特性，在LC-MS/MS生物分析方法开发时通常会遇到灵敏度低、吸附、易在色谱柱上残留和基质效应等问题。下表总结了这些问题产生的原因及相应的解决策略。

表2:多肽类药物在LC-MS/MS生物分析方法开发中

遇到的问题及解决策略

未来几年，GLP-1类药物将迎来国际研发新浪潮。因此，开发一种简单、稳健和高通量的高效分析平台对于更好地促进司美格鲁肽及其类似物的应用和加速其他新型GLP-1类药物的开发是必要的。对于多肽药物，昭衍分析实验室具有多年的生物分析方法开发经验，并且建立了较为成熟的检测平台，能够为医药研发公司提供新药临床前安全评价服务。

参考文献

[1] Xi-Ding Yang, Yong-Yu Yang. Clinical pharmacokinetics of semaglutide: A systematic review. Drug Design, Development and Therapy. 2024:18 2555–2570.

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[3] Hasanzad M, Sarhangi N. A narrative review of current trends in liraglutide: insights into the unmet needs in management of type 2 diabetes and obesity. J Diabetes Metab Disord. 2020;19:1863–1872. doi:10.1007/s40200-020-00619-9.

[4] Yang YY, Qi JJ, Jiang SY, et al. Esculin ameliorates obesity-induced insulin resistance by improving adipose tissue remodeling and activating the IRS1/PI3K/AKT/GLUT4 pathway. J Ethnopharmacol. 2024;319:117251. doi:10.1016/j.jep.2023.117251.

[5] Shiqi Dong, Yuan Gu, Guangli Wei, et al. Determination of liraglutide in rat plasma by a selective liquid chromatography-tandem mass spectrometry method: Application to a pharmacokinetics study. Journal of Chromatography B. Volume 1091, 1 August 2018, Pages 29-35.

[6] Tae Suk Lee, Eun Ji Park, Minkyu Choi, et al. Novel LC-MS/MS analysis of the GLP-1 analog semaglutide with its application to pharmacokinetics and brain distribution studies in rats. Journal of Chromatography B. Volume 1221, 15 April 2023, 123688.

[7] J.J. Meier, Efficacy of Semaglutide in a subcutaneous and an oral formulation, Front. Endocrinol. (Lausanne) 12 (2021), 645617.

[8] 美国食品药品监督管理局，Wegovy(semaglutide)处方信息(2021).

[9] 唐琦,劳淑华,王子哲,等.用UPLC-MS/MS法定量检测大鼠血浆中司美格鲁肽含量及其药代动力学研究[J]. 中国临床药理学杂志, 2023, 39(09).

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