摘要：始于肺泡上皮细胞损伤、凝血途径的激活和趋化因子的分泌与招募，以及单核细胞分化成单核细胞衍生的肺泡巨噬细胞（Mo-AMs）。当这些事件变得周期性并随时间反复发生时，参与这一过程的关键细胞衰老，并出现异常代谢，导致异常的修复：成纤维细胞的积累、细胞外基质的沉积、远
1. 肺纤维化过程：
始于肺泡上皮细胞损伤、凝血途径的激活和趋化因子的分泌与招募，以及单核细胞分化成单核细胞衍生的肺泡巨噬细胞（Mo-AMs）。当这些事件变得周期性并随时间反复发生时，参与这一过程的关键细胞衰老，并出现异常代谢，导致异常的修复：成纤维细胞的积累、细胞外基质的沉积、远端气道的支气管化，以及肺泡-毛细血管结构的丧失。
新招募的单核细胞衍生的巨噬细胞（Mo-AMs）通过分泌多种促纤维化介质，促进肺纤维过程，在异常肺损伤和修复过程中的重要性。
2. 巨噬细胞与肺纤维化：
肺部主要存在两种不同类型的巨噬细胞，即组织驻留的肺泡巨噬细胞（Tissue-Resident Alveolar Macrophages，TR-AMs）以及肺间质巨噬细胞（IntERstitial Macrophages，IMs）
TR-AMs与外界直接接触，负责识别和清除侵入肺部的各种病原微生物或有害物质。IMs位于肺间质内，不与外界直接接触，其在维持组织稳态和介导对于自身抗原的耐受方面发挥重要的作用。
当肺泡损伤后，肺部存在剧烈的炎症反应，循环中的单核细胞可被各种趋化因子招募至肺部，并进入肺泡内分化为巨噬细胞，参与疾病的进程，这种巨噬细胞被称为单核细胞来源的Mo-AMs。
单细胞RNA测序研究识别出肺组织中不同的三种巨噬细胞亚群，它们在正常和纤维化的肺中都存在。
其中一种具有单核细胞衍生巨噬细胞的标记。
另外两种是类似于常驻巨噬细胞的亚群，它们分别表达高水平的FABP4和INHBA（FABP4高表达）或高水平的SPP1和MERTK（SPP1高表达）。
SPP1+巨噬细胞在肺以外的多个器官的纤维化发病机制中起作用，例如心脏、肾脏、肝脏和皮肤。
SPP1具有促纤维化功能，其可促进TGF-b介导的上皮-间充质转化，抑制成纤维细胞的迁移。
SPP1+巨噬细胞表达促纤维化基因，如IL1RN、MMP9和CHI3L1（M2巨噬细胞标志）。
肺纤维化相关的巨噬细胞亚群：
CCR2+(‘‘inflammatory’’炎症) 巨噬细胞
CCR2是巨噬细胞和T细胞表达的细胞表面受体，能够结合CCL2、CCL7、CCL8、CCL13等配体。CCR2+巨噬细胞在多种情况下推动炎症反应，包括伤口愈合的早期阶段、心肌梗死和感染。
Ccr2基因敲除小鼠肺中巨噬细胞浸润减少，对博来霉素诱导的纤维化有保护作用，但Ccr2基因敲除小鼠在髓系细胞招募和T细胞产生细胞因子方面存在广泛的缺陷。
CX3CR1+(‘‘reparative’’修复) 巨噬细胞
CX3CR1是结合CX3CL1（fractalkine）的细胞表面受体。CX3CR1+巨噬细胞在正常和病理性纤维化中促进组织修复。
在博来霉素模型中，全局删除CX3CR1的小鼠肺纤维化减轻，骨髓来源的纤维细胞和肺中CD206+巨噬细胞浸润减少。靶向删除CX3CR1+SiglecF+巨噬细胞的小鼠免受肺纤维化的影响，Pdgfra+和Pdgfrb+成纤维细胞减少。
CX3CR1+PDGF-AA+ macrophages
通过单细胞RNA测序，在博来霉素处理的小鼠纤维化肺中识别出CX3CR1阳性血小板衍生生长因子PDGF-AA+过渡性巨噬细胞。认为是单核细胞衍生的巨噬细胞，定位于纤维化区域，通过分泌PDGF-AA发挥促纤维化效应。
混合过渡状态（CD84、CD36）巨噬细胞
单细胞RNA测序/质谱细胞术/流式细胞术，分析发现，在IPF活检样本中识别出一个扩增的巨噬细胞群体（IPFeMU），表现出促纤维化的信号特征。这些巨噬细胞高表达CD84、CD36，是介于AMs（肺泡巨噬细胞）和IMs（间质巨噬细胞）之间的混合过渡状态，并具有M2样特征，特别表达了Mo-AM标记物（CD14和APOE），支持起源于循环单核细胞。
heparin-binding EGF-like growth factor (HBEGF+) macrophages 肝素结合性表皮生长因子样生长因子巨噬细胞
platelet-derived growth factor A (PDGFA+) macrophages 血小板衍生生长因子A巨噬细胞
相关Marker意义
CD14：单核细胞的固有标志物，也是巨噬细胞表达的一个标志物
CD11b（ITGAM）：单核细胞和巨噬细胞的共同标志物，用于区分不同亚群
CD16（FCGR3A）：用于区分人单核细胞的不同亚型，经典型单核细胞标记为CD14+CD16-；中间型单核细胞标记为CD14+CD16+；非经典型单核细胞标记为CD14+CD16++
Ly6C：在小鼠中用于区分单核细胞亚群，经典单核标记为CD14+Ly6C++；中间型为CD14+Ly6C+；非经典为CD14+Ly6C low
CCR5、CX3CR1、CD62L：这些趋化因子受体也用于区分单核细胞和巨噬细胞
CD80：在人中作为巨噬细胞的标志物之一
F4/80：在小鼠中作为巨噬细胞的标志物之一
APOE：特别表达在Mo-AMs上，支持它们起源于循环单核细胞
CHI3L1：M2巨噬细胞标志
3. 巨噬细胞的招募和活化：
巨噬细胞的招募和活化在维持肺组织稳态、清除凋亡细胞、参与伤口愈合和启动免疫反应等方面发挥作用。
①IL-4诱导巨噬细胞M2极化，CCL18分泌是M2样巨噬细胞活化的标志
② 具有M2特点的Mo-AMs分泌TGF-β，是导致肺纤维化主要细胞
③ 腺苷在细胞应激和损伤时过量产生，其受体ADORA2B的激活会使巨噬细胞极化为纤维化表型。缺氧时缺氧诱导因子-1α上调诱导巨噬细胞上ADORA2B表达。
④ 细胞代谢失调：糖酵解增强（葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达增加，增强了葡萄糖摄取和随后的NADPH产生）
⑤线粒体氧化应激和线粒体转移：线粒体钙单向转运体（MCU）在 AMs中增加，MCU负责将Ca2+运输到线粒体基质中调节代谢。MCU介导的线粒体Ca2+流入以及ROS和ATP产生，调节巨噬细胞替代激活为促纤维化表型。
⑥ 内质网（ER）应激被使巨噬细胞极化为M1或M2表型：C/EBP同源蛋白（CHOP），ER的标志物，在IPF患者的肺巨噬细胞中上调，并通过STAT6/PPARγ信号通路促进巨噬细胞中的M2程序。
⑦ 铁代谢：IPF患者的肺泡灌洗液和肺组织中，可检测出大量转铁蛋白（CD71）缺陷的AM群体。CD71结合了血液中的大部分游离铁，为成熟巨噬细胞的标志。
在IPF中，CD71缺失的 AMs表现出功能和表型不成熟，并表达促纤维化因子，MMP-2和-9以及纤溶酶原激活剂抑制剂1（PAI-1）。
4.免疫细胞和基质细胞相互作用
上皮细胞在年龄、吸烟暴露或细胞衰老等风险因素的环境中，反复损伤，并出现异常的修复。
功能失调的上皮细胞产生促纤维化介质，导致上皮细胞、内皮细胞、间充质和免疫系统之间的细胞-细胞相互作用级联，推动肺纤维化（即肌成纤维细胞在肺间质中沉积细胞外基质[ECM]）。
除了成纤维细胞的增殖外，2型肺泡上皮细胞（AT2）和内皮细胞（分别为EMT和Endo-MT）向间充质细胞的转变也有助于成纤维细胞的积累。
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来源：科学知青