摘要：DESTINY-Breast03研究生物标志物分析结果的公布，为HER2阳性晚期乳腺癌精准医疗提供了新的循证依据和治疗方向。既往抗HER2靶向治疗不断改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，ADC药物的出现为这类患者提供了一种创新的治疗方法。基于DESTINY-
*仅供医学专业人士阅读参考
研究解读
研究背景
根据GLOBOCAN 2022最新数据，乳腺癌是女性人群中发病率最高的恶性肿瘤，2022年全球新增病例大约有230万新发病例[2]。每年新发乳腺癌病例中，约有3%-10%的患者在确诊时已处于晚期阶段。在早期乳腺癌患者中，大约30%的病例最终会发展至晚期[3]。精准的分子分型治疗已成为乳腺癌治疗的主要策略，其中HER2阳性乳腺癌约占总体乳腺癌的15%-20%[4]。对于晚期患者而言，抗HER2治疗显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后[5]，一线曲帕双靶治疗后，部分患者仍不得不面对疾病进展问题。根据《2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》，对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，T-DXd作为I级推荐方案（1A）[6]。这一推荐是基于T-DXd其关键的III期研究DESTINY-Breast03研究，既往公布数据显示，在曲妥珠和紫衫烷经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，T-DXd组经BICR评估的中位PFS为28.8个月，是对照组的4倍多[7]。T-DXd以前所未有的PFS获益，奠定了其在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域的二线标准治疗地位。随着T-DXd在临床上的广泛应用，探索其相关的生物标志物对于预测疗效、评估安全性、监测耐药性、指导联合治疗方案、进行患者分层以及预后评估等方面显得尤为关键。在2024年SABCS大会上公布的DESTINY-Breast03研究中[1]，通过生物标志物分析，旨在探究基线时基因组变异对T-DXd与T-DM1在HER2阳性转移性乳腺癌二线治疗中疗效的潜在预后和/或预测价值，并进一步检测了治疗结束时（EOT）的基因组变异情况。该研究结果有望为优化T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的策略提供科学依据。研究设计
截止2022年7月25日，在DESTINY-Breast03研究的探索性分析中，运用GuardantINFINITY panel对基线循环肿瘤DNA（ctDNA）样本进行了基因组改变状态的检测，覆盖了超过700个基因。这些样本来源于204例接受T-DXd治疗和217例接受T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，以及因疾病进展而终止T-DXd治疗的67例患者和终止T-DM1治疗的141例患者。T-DXd组与T-DM1组的中位随访时间分别为28.4个月和26.5个月。
图1. DESTINY-Breast03研究生物标志物分析研究设计
研究结果
基线基因组特征
DESTINY-Breast03研究对HER2阳性转移性乳腺癌的基线基因组特征进行了详细分析，其中最常见的基因改变包括单核苷酸变异（SNVs）、拷贝数变异（CNVs）和插入/缺失（indels），其中TP53基因变异率达73%，HER2基因变异率为61%，CDK12基因变异率为52%，PIK3CA基因变异率为48%。
HER2基因组改变状态的疗效分析
无论基线HER2血浆aCN水平高低，T-DXd的疗效相当。但值得注意的是，在HER2血浆aCN水平较低亚组中，T-DM1组显示出较短的中位PFS和较低ORR。此外，ctDNA检测HER2扩增水平不代表肿瘤的HER2蛋白表达水平，而是反映肿瘤MRD（最小残余疾病负荷）的指标。这一结果表明，无论基线是否具有激活性HER2基因改变，T-DXd均显示出优于T-DM1的临床疗效。
图2. 按照基线HER2血浆aCN水平分层的PFS结果
其他基因组改变状态的疗效分析
T-DXd在PI3K通路基因变异群体中展现了更优的临床疗效，而T-DM1的疗效相对较低。此外，T-DXd组的ORR在BRCA1/2基因变异以及不同HRD状态的患者中一致，而T-DM1治疗组中，HRD阳性及BRCA1/2基因变异亚组的ORR相对较低。同时，无论是接受T-DXd还是T-DM1治疗，具有HRD阳性或BRCA1/2基因变异患者中位PFS均较无此类基因组变异患者更短。这一结果表明，T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效优势不受PI3K通路变异状态、TP53基因变异状态、HRD状态、BRCA1/2基因变异的影响，提示了T-DXd在具有不同基因组特征的HER2阳性转移性乳腺癌患者中具有广泛的疗效潜力。
图3. 基线生物标志物状态与PFS风险比（HR）的关联
EOT检测到的突变情况
与基线相比，T-DM1治疗组中，EOT时APC和ATM突变的患者数量有所增加，而T-DXd治疗组中CHEK2突变患者数量增加，HER2、GATA3、MED12、PIK3CA和TP53突变患者数量减少。此外，T-DXd治疗组中有少数患者出现了TOP1突变，但在T-DM1治疗组中未检测到新出现的TOP1突变。
图4. EOT检测到的突变情况
研究结论
生物标志物分析揭示了T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效不受基线基因组改变的影响，包括PI3K通路基因改变、HRD状态、BRCA1/2基因改变和TP53基因改变。此外，EOT检测到的突变分析显示，在接受T-DXd治疗后，部分患者出现TOP1突变，这可能反应了潜在的耐药机制。这些发现为未来个体化治疗策略的制定提供了重要的生物标志物信息。
专家点评解读
T-DXd抗肿瘤活性不受基因组改变影响，可为重要信号通路耐药患者提供二线治疗优选
HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗取得了巨大的进展，但仍然有一部分患者一线治疗后面临复发。既往二线治疗无论是选择小分子TKI类药物：吡咯替尼联合卡培他滨方案（PHOEBE研究）中位PFS为12.5个月[8]，还是选择T-DM1治疗（EMILIA研究）中位PFS为9.6个月[9]，所获得的中位PFS都不理想。而HER2阳性晚期乳腺癌患者二线疗效不佳的原因可能与HER2通路下游信号的激活有关，尤其是PI3K/AKT信号通路的激活[10]。PIK3CA作为该通路中的关键原癌基因，在乳腺癌中突变频率较高，我国HER2阳性乳腺癌中PIK3CA突变的发生率高于欧美白人群体，高达50%[11]既往研究显示，PIK3CA突变的肿瘤细胞对TKI的敏感性降低。I期临床试验汇总分析中[12]，携带PIK3CA突变的患者使用TKI治疗的PFS短于野生型患者。而对于ADC药物T-DM1对于携带PIK3CA突变人群的疗效结果似乎并不一致。EMILIA研究的生物标志物分析表明[13]，PIK3CA突变患者从拉帕替尼联合卡培他滨治疗中的获益减少，而T-DM1的疗效似乎不受PIK3CA突变状态的影响。然而，后续的回顾性研究和DESTINY-Breast03研究的生物标志物分析显示[1,14]，T-DM1在PI3K通路基因改变的患者中的疗效较差。与此相对，T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗中显示出优异疗效，且这种疗效不受PIK3CA突变状态的影响。DESTINY-Breast01研究的探索性分析表明[15]，T-DXd在PIK3CA突变患者中的中位PFS与未携带PIK3CA突变的患者相似，而DESTINY-Breast03研究也证实了T-DXd在PI3K通路基因改变的患者中保持了较高的疗效[1]。这些结果表明，T-DXd的抗肿瘤活性可能不依赖于HER2下游信号通路的状态。T-DXd取得如此优异的抗肿瘤活性，可能取决于其独特的作用机制。作为HER2靶向的ADC药物，T-DXd通过其高活性载荷、优化的药物抗体比（DAR）和可裂解的连接子，以及旁观者效应，能够有效杀伤肿瘤细胞，包括那些HER2下游信号通路改变的细胞[16-18]。因此，T-DXd对HER2信号通路阻断的依赖性较小，能有效克服由PIK3CA突变引起的抗HER2治疗耐药。综上所述，T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗中占据了重要地位，为患者提供了一个有效的治疗选择，特别是对于那些可能对传统HER2靶向治疗产生耐药的患者。展望未来，DESTINY-Breast03生物标志物分析可为乳腺癌精准治疗提供新方向
DESTINY-Breast03研究生物标志物分析揭示了无论患者是否携带HRD或BRCA1/2基因突变，T-DXd相较于T-DM1均展现出更优的疗效[1]。这一发现再次证实了T-DXd作为二线治疗方案在治疗难治性HER2阳性晚期乳腺癌方面的优势。此外，研究还指出，HRD阳性以及BRCA1/2基因突变与两治疗组中PFS获益不佳相关。基于此，探讨将抗HER2疗法与PARP抑制剂联合使用的可能性已成为临床研究的新焦点，以期进一步提升患者的治疗效果。有临床前研究[19]，T-DXd联合下一代PARP抑制剂AZD5305在HRD阳性、HER2阳性乳腺癌细胞系中，显示出协同抗肿瘤活性。这一研究为T-DXd与PARP抑制剂在HRD阳性或BRCA1/2突变HER2阳性晚期乳腺癌中的进一步探索奠定了循证基础。期待未来更多临床研究涌现，为这类患者带来新的治疗希望。此外，DESTINY-Breast03生物标志物分析揭示TOP1突变与T-DXd耐药性之间存在可能。未来研究可在此基础上进一步深化，通过对TOP1突变进行功能验证和临床相关性评估，来确定其在耐药性中的具体作用。同时，可利用生物信息学分析和先进的分子生物学方法，探索其他潜在的耐药性相关基因和信号通路，以全面理解耐药性的分子机制。未来通过整合这些生物标志物数据与临床疗效数据，将为HER2阳性乳腺癌患者提供更加个性化的治疗方案，以提高治疗效果和患者的生存质量。不断深入探索乳腺癌中的耐药机制，有望在未来提高HER2阳性乳腺癌患者对新型治疗药物疗效，并最终改善患者的临床预后。
专家简介
韩兴华 教授
中国科学技术大学附属第一医院
医学博士，主任医师，教授，硕士生导师
化疗科行政主任
安徽省立医院肿瘤化疗科主任
安徽省立医院乳腺癌MDT组长
安徽省卫健委杰出人才
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会乳腺癌组专家
中国老年保健协会乳腺癌专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤舒缓治疗学分会委员
长江学术带乳腺联盟副主任委员
安徽省医学会肿瘤学分会副主任委员
安徽省医学会乳腺病学常委
安徽省临床肿瘤学会青年委员会主任委员
安徽省临床肿瘤学会常务理事等
参考文献：
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会议预告
2024年，T-DXd领衔的ADC药物领域迎来了激动人心的飞跃。“凡是过往，皆为序章”，ADC领域会创新不止，逐光勇进，成为历史上最耀眼的明珠。
2025年1月11日，“第二届肿瘤-抗体偶联药物2025年度论坛”将为ADC发展再启新篇，在乳腺癌，肺癌，胃癌等多癌种领域开花结果。
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来源：医学界肿瘤频道一点号