摘要：引用本文:代雨萌, 黄林洁, 江山平, 等. 以咯血为首发症状的急性嗜酸性粒细胞性肺炎[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(11): 1097-1101. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240331-00176.
引用本文:代雨萌, 黄林洁, 江山平, 等. 以咯血为首发症状的急性嗜酸性粒细胞性肺炎[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(11): 1097-1101. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240331-00176.
摘要
本文报道1例38岁男性患者，以“咯血10 d”入院，入院前1周吸烟量增加。胸部CT示双肺多发渗出。支气管肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞比例升高，确诊“急性嗜酸性粒细胞性肺炎”，经糖皮质激素治疗后肺部渗出完全吸收。综合PUBMED上234例AEP相关的英文病例报道，本病例是迄今已报道的急性嗜酸性粒细胞肺炎患者中以咯血为首发及唯一症状的病例，提示了急性嗜酸粒细胞性肺炎患者临床表现的多样性。提醒临床医生对急性烟草暴露后出现不能以其他疾病解释的咯血、肺部磨玻璃改变的患者，鉴别诊断应注意排查急性嗜酸粒细胞肺炎。
正文
患者男，38岁，因“咯血10 d”于2022年9月3日入院。患者10 d前熬夜后出现咳嗽、咯血，量少，呈鲜红色，无发热、呼吸困难、喘息、胸痛等不适，就诊于当地医院，拟“急性支气管炎”经验性予抗感染、止血治疗（具体不详），症状反复。8 d前至我院行胸部CT平扫显示右肺上叶尖段、右肺中叶、右肺下叶基底段及左肺下叶多发淡薄渗出影（ 图1 ），给予抗感染及止血治疗后患者要求离院。6 d前患者于家中再发咯血，累计量约200 ml，无其他不适，再次至我院急诊，给予止血治疗后收入我科。患者既往体健，否认过敏史。吸烟20年，10支/d，发病前1周其父病故，吸烟量显著增加，约40支/d。无饮酒嗜好。家族史无特殊。
图1 2022年8月26日胸部CT示双肺多发磨玻璃影
图2 2022年9月5日胸部CT示双肺渗出加重
图3 2022年9月8日支气管肺泡灌洗液细胞瑞-吉染色可见大量组织吞噬细胞、中心粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和少量纤毛柱状上皮细胞，未见癌细胞（高倍放大）
图42022年9月19日经激素治疗后胸部CT示双肺渗出完全吸收
图5 2023年5月31日随诊胸部CT未见渗出，无AEP复发征象
图6 2023年12月5日支气管肺泡灌洗液细胞瑞-吉染色可见柱状细胞、鳞状细胞及大量组织细胞，未见真菌及癌细胞（高倍放大）
入院体检：体温36.6 ℃，脉率69次/min，呼吸频率18次/min，血压123/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），指脉氧100%（未吸氧）。意识清楚，全身皮肤无苍白、皮疹、皮下出血，全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音与胸膜摩擦音。心脏及腹部检查无阳性体征。双下肢对称，无水肿。
入院后血常规示白细胞9.41×109/L，嗜酸性粒细胞0.40×1099/L；血浆凝血酶原时间11.5 s，凝血酶原活度100.1%，凝血酶原比值1.00，凝血酶原国际比值1.00，纤维蛋白原4.87 g/L，活化部分凝血活酶时间28.4 s，凝血酶时间15.1 s，D-二聚体0.45 mg/L FEU；尿常规、粪便常规、电解质、肝肾功能、血清免疫球蛋白、血清免疫固定电泳、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体、呼吸道常见病毒检测、曲霉半乳甘露聚糖抗原、1，3-β-D-葡聚糖、肿瘤标志物等检查均正常。结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT）阳性。骨髓细胞学、骨髓流式细胞术、血液肿瘤融合基因系列未见异常。超声心动图未探及心脏瓣膜异常或肺动脉高压。复查胸部CT可见双肺散在磨玻璃影较前显著增多，以右上叶尖段及右中叶外侧段为著（ 图2 ），肺血管CT造影未见肺栓塞征象。进一步行支气管镜检查，镜下见双侧4级及以上支气管管腔通畅，右上叶尖段支气管及右中叶支气管管腔内少量血性分泌物，支气管黏膜未见异常。于此二处行经支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL），收集灌洗液分别行细胞计数，提示红细胞数分别为4 000×106666/L，嗜酸性粒细胞占总有核细胞数量的32%和26%；灌洗液细胞病理见大量组织吞噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和少量纤毛柱状上皮细胞，未见癌细胞（ 图3 ）。另送检灌洗液行细菌培养、真菌培养、抗酸杆菌涂片检查、结核杆菌DNA定量、结核杆菌培养、真菌GM抗原等检查，结果均为阴性。临床诊断：急性嗜酸性粒细胞性肺炎。静脉给予甲泼尼龙（40 mg，2次/d）治疗3 d，其后改为口服泼尼松40 mg/d，维持2周后复查胸部CT，显示原右肺、左肺下叶磨玻璃影几乎完全吸收（图4）。随即逐步减停激素，每周减量5 mg，累计应用激素约9周。停药半年后影像学随访未见复发。
讨论
代雨萌（呼吸与危重症医学科）：患者为中年男性，急性起病，以咯血为首发且唯一症状，辅助检查示外周血白细胞及中性粒细胞正常，EOS正常高限，双肺多发磨玻璃影进行性加重，采自不同肺段的BALF中EOS显著升高、病原学检测阴性。患者对药物止血及经验性抗感染治疗反应不佳，予以糖皮质激素治疗后症状及影像学迅速缓解。
林小玲（呼吸与危重症医学科）：本例患者特点为肺部多发磨玻璃影伴BALF中EOS增多（>25%），提示嗜酸粒细胞性肺疾病（eosinophilic pulmonary diseases，EPD）可能［ 1 ］ 。围绕EPD诊断，需要筛查引发EOS升高的继发性病因，包括感染（如真菌、寄生虫等）、血液系统肿瘤、变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）、自身免疫性疾病、药物或毒物等。排除继发性因素后，特发性EPD，包括特发性急性嗜酸性粒细胞性肺炎（acute eosinophilic pneumonia，AEP）、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎（chronic eosinophilic pneumonia，CEP）、特发性高嗜酸性粒细胞综合征（idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES）等需进一步鉴别。戴冽（风湿免疫科）：嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）是最常见的引起EPD的风湿性疾病，绝大多数患者（>90%）有哮喘样症状，常合并多系统受累，包括鼻窦炎、周围神经病、肺浸润、皮肤及肾脏受累［ 2 ］ 。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）亦可引发肺部EOS浸润［ 3 ］ ，以弥漫性肺泡炎症为特征，弥漫性肺泡出血约占2%，CT可见双肺大片弥漫性浸润影，边界模糊［ 4 ］ 。除此之外，类风湿关节炎、结节病均有引起继发性EPD相关病例报道［ 5 , 6 ］ 。本例患者无肺外器官损害表现，自身抗体检测均为阴性，可排除。马丽萍（血液内科）：EPD可继发于恶性肿瘤。血液系统肿瘤通过过度表达异常酪氨酸激酶，导致克隆性EOS增多，也可引起反应性EOS 增高［ 7 ］ 。实体肿瘤通常引起EOS轻度反应性升高。本例患者影像未见实体肿瘤征象，骨髓检查未见血液系统肿瘤证据，可排除。伍俊妍（药学科）：药物所致继发性EPD 主要累及中上肺，胸部CT表现为外周分布的磨玻璃影及实变［ 8 ］ 。文献报道过的致病药物包括对氨基水杨酸、阿司匹林、青霉素、各种磺胺制剂、呋喃妥因、甲氨蝶呤、异烟肼、链霉素、噻嗪类利尿剂等［ 9 ］ 。本例患者起病前无药物使用史，可排除。黄林洁（呼吸与危重症医学科）：患者无急性感染证据，病原学、风湿免疫学及肿瘤相关检查无异常发现，无药物或毒物暴露史，不支持继发性EPD。特发性EPD需要鉴别以下病因：（1）AEP：急性起病，好发于20~40岁男性，表现为急性咳嗽、发热、呼吸困难，严重者可出现呼吸衰竭，激素治疗效果显著，少见复发［ 10 ］ 。本例患者以急性咯血为唯一症状，肺内多发阴影且不同部位BALF中EOS增多，提示肺部EOS浸润，对激素治疗反应好，在排除其他EPD后可诊断AEP。（2）CEP：好发于非吸烟者，中年女性常见，多伴有过敏性疾病。此类患者外周血EOS轻至中度升高，常伴有IgE升高，BALF中EOS比例重度升高，激素治疗效果显著，停药后易复发［ 11 ］ 。本例患者无过敏性疾病史，外周血EOS、IgE未见显著升高，对激素治疗反应好，停药后长期随访未见复发征象，不支持。（3）IHES：此类患者血及BALF中EOS明显增高，伴全身多器官功能损害，25%患者可累及肺部［ 12 ］ 。本例患者血EOS未见明显升高，未见多器官功能损害，不支持。沈君（影像科）：患者胸部影像学特征为双肺多发磨玻璃样阴影，随着咯血症状加重呈段叶分布，与邻近正常肺组织有相对清晰的分界。围绕特发性EPD，胸部CT可作鉴别：（1）AEP：常见磨玻璃影、小叶间隔增厚、气腔实变、支气管血管束增厚、胸腔积液、中央小叶结节［ 11 ］ ，给予激素治疗后肺部浸润可于1周内改善，3~4周恢复正常［ 10 ］ 。（2）CEP：可见气腔实变伴周边磨玻璃样衰减，约25%患者表现为“反肺水肿征”，即双肺中上肺野、外带和胸膜下分布为主的片状高密度影，但特异性不强。与AEP患者不同，绝大多数CEP患者无胸腔积液［ 11 ］ 。（3）IHES：胸部CT可见结节影或斑片影，累及心脏者出现肺水肿及胸腔积液［ 13 ］ 。本例患者胸部CT未见结节影、纤维化、铺路石征，予激素治疗后病变迅速吸收，结合病程及BALF结果，支持AEP诊断。王林（病理科）：AEP肺部病理检查可见急性弥漫性肺泡损伤，肺泡间质及细支气管内EOS浸润，间质水肿［ 11 ］ 。CEP与AEP区别在于肺泡基底膜损伤程度及空腔纤维化程度。IHES患者病理示大量EOS浸润，伴相应器官结构损害及坏死［ 14 ］ 。虽然EGPA和CEP均可见肺组织EOS浸润及坏死灶，但EGPA肺部病理检查见ANCA相关性血管炎、肉芽肿性炎症［ 2 ］ 。从目前诊断标准可见，诊断AEP病例不完全依赖肺组织病理活检，根据症状、影像学及BALF中存在大量EOS的典型特征，排除其他病因，即可诊断AEP。唐恬恬（呼吸与危重症医学科）：本例患者临床诊断AEP，但相关表现与既往报告的AEP病例不同。AEP主要表现为发热（93%）、呼吸困难（81.8%）、咳嗽（66.7%）、肌痛（27.3%），重症可致急性呼吸衰竭和死亡［ 15 ］ 。我们在PUBMED上检索AEP相关英文病例报道（1989年1月1日至2023年7月1日；检索词“acute eosinophilic pneumonia”and“case”），共218篇文献，总计234例病例，仅有3例患者出现咯血症状，其中1例患者合并血管肉瘤［ 16 ］ ，1例患者因机械二尖瓣置换术后长期服用华法林治疗［ 17 ］ ，1例患者以发热、咳嗽、呼吸困难为主要症状，偶见咯血［ 18 ］ 。本例患者以咯血为首发且唯一临床表现，不同肺段BALF中EOS显著升高提示肺部EOS浸润，在排除常见咯血病因及继发性EPD病因后，根据患者对激素的治疗反应和长期随访，确诊为AEP。患者咯血表现考虑为AEP所致肺部毛细血管内皮广泛受损，提示AEP患者临床表现多样性。AEP病因与诱因不明，可能与致敏原暴露相关，如烟草、药物、感染等。近期吸烟习惯改变与AEP发病显著相关［ 19 ］ 。我们对文献报告的234例患者进行诱因方面分析，结果显示72例患者（30.7%）发病与吸烟有关，90例患者（38.46%）与药物暴露有关，其中达托霉素共24例，占药物相关病例26.67%。这一结果提示，如临床上遇到短期大量烟草暴露后或药物治疗过程中出现不能以基础疾病解释的发热、急性呼吸困难、双肺广泛渗出伴低氧血症的患者，应注意排查AEP。虽然AEP患者罕见复发，但仍有吸烟相关AEP患者戒烟复吸后复发的报道［ 10 ］ ，Uchiyama等选择9例AEP缓解后患者进行吸烟激发试验，测试结果均为阳性（发热、咳嗽、呼吸困难至少一项，同时有以下两条或以上：动脉氧分压降低大于10 mmHg；肺活量降低大于15%；X线胸片或肺CT有肺炎恶化表现）［ 15 ］ 。这提示避免烟草暴露是预防AEP发生的重要措施。在去除AEP相关因素后，糖皮质激素治疗可使患者症状迅速改善，非呼吸衰竭患者可予泼尼松40~60 mg/d口服治疗，待症状缓解后于2~6周逐渐减量停用。在开始糖皮质激素治疗后，患者临床症状及体征将在24~48 h内迅速改善，肺部浸润病灶将在1个月内完全吸收。呼吸衰竭患者在辅助通气的基础上可静脉给予甲泼尼龙（60~125 mg，1次/6 h），待呼吸衰竭缓解后改为口服泼尼松40~60 mg/d，于4~6周内逐步减量停用。目前糖皮质激素的使用剂量及疗程尚无明确共识。有研究报道AEP患者即使有呼吸衰竭，糖皮质激素疗程也可以缩短至2周［ 20 ］江山平（呼吸与危重症医学科）：特发性AEP是临床罕见疾病，患者常被误诊为社区获得性肺炎而延误治疗，未能及时诊断的重症病例可能死于呼吸衰竭。AEP确诊有赖于支气管肺泡灌洗液细胞分类或肺活检。对确诊病例应明确病因避免再次暴露于危险因素。对感染所致的AEP应予相应抗感染治疗。AEP对糖皮质激素治疗反应好，不会导致肺纤维化等后遗症。本文病例是迄已报道的急性嗜酸性粒细胞肺炎患者中以咯血为首发及唯一症状的病例，通过对本例患者多学科讨论，我们认识到：（1）AEP患者临床表现多样。（2）对急性烟草暴露后出现不能以其他疾病解释的咯血、肺部磨玻璃改变的患者，鉴别诊断应注意排查急性嗜酸粒细胞肺炎。
患者9个月后于我院呼吸内科门诊复诊，未见AEP复发征象（ 图5 ）。15个月后于我院复查支气管肺泡灌洗，红细胞数200×106/L，总有核细胞271×106/L，嗜酸性粒细胞占总有核细胞数量的1%；灌洗液细胞病理见柱状细胞、鳞状细胞及大量组织细胞，未见真菌及癌细胞（ 图6 ）。参考文献（略）
来源：呼吸科空间
