摘要：近年来，由于多重耐药革兰阴性菌检出率的上升，尤其是耐碳青霉烯类革兰阴性菌（CRO）感染的增多，多黏菌素类抗菌药物的临床应用需求逐渐增加。但关于不同类型多黏菌素，以及多黏菌素不同用药方式在治疗CRO肺部感染中的疗效及安全性差异，国内外相关临床研究数量相对较少，仍
近年来，由于多重耐药革兰阴性菌检出率的上升，尤其是耐碳青霉烯类革兰阴性菌（CRO）感染的增多，多黏菌素类抗菌药物的临床应用需求逐渐增加。但关于不同类型多黏菌素，以及多黏菌素不同用药方式在治疗CRO肺部感染中的疗效及安全性差异，国内外相关临床研究数量相对较少，仍需进一步关注和探索。
在此背景下，一项国内多中心、回顾性、真实世界研究（TY-CRO-001研究）围绕这一问题展开探讨，相关研究结果在2024 IDSC中国医药教育协会感染疾病大会和2024 APSIC第11届亚太感染控制学会国际大会中入选为优秀壁报，为临床中多黏菌素的合理应用提供了有力的循证支撑。
值此契机，医脉通特邀南方医科大学珠江医院王巍药师深剖研究结果，探寻未来发展。
Q1
作为此项回顾性研究（TY-CRO-001研究）的主要研究者，能否请您为我们分享当初开展该研究的背景和契机？其研究设计是否回应了初衷？王巍药师：
根据2024年上半年中国细菌耐药监测网结果，近年来，我国CRO检出率持续处于高位状态，尤其是耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌（CRKP）以及耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌（CRAB）的检出率均已升至历史最高值1但面对CRO感染，尤其是重症感染，目前临床在治疗过程中可以选择的药物相对来说较为有限，主要依赖于替加环素、头孢他啶/阿维巴坦以及多黏菌素类抗菌药物，然而对于肺部感染患者，替加环素和头孢他啶/阿维巴坦在肺组织中的浓度不甚理想。多黏菌素类药物针对CRO感染，包括CRAB、CRPA和耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌（CRE）依然保持比较好的抗菌活性，尤其是对于严重耐药的革兰阴性菌所致医院获得性肺炎、呼吸机相关肺炎患者，我们在静脉治疗的基础上联合雾化吸入治疗，结合临床实践，以及国内外各项研究发表数据来看，往往都能取得一个比较好的结果。
表1：CMS静脉+雾化联合 vs CMS单静脉在CRO肺部感染中的疗效及安全性数据2-4英文缩写注释：GRGNB-HAP/VAP：碳青霉烯类耐药革兰阴性菌所致医院获得性肺炎或呼吸机相关肺炎；COS GNB-VAP：单CMS敏感革兰阴性菌所致呼吸机相关肺炎
*临床失败定义为①症状/体征持续或进展；②出现新感染的新症状/体征；③持续性或进行性影像学异常；④死亡；*时间窗偏差调整队列定义为排除在肺炎发病3天内死亡或发病3天后开始雾化使用CMS的患者；*临床治愈定义为当CMS停药后，肺炎相关的所有症状/体征消退，以及所有异常的胸片征象有改善或无进展；*AKI定义为血清肌酐升高2倍以上，或肾小球滤过率降低≥50%，或少尿（排出量＜0.5mL/kg/h）持续≥12小时
但总体而言，当前国内临床中对于多黏菌素静滴联合雾化在治疗重症肺炎中的疗效和安全性仍具有较大争议，以及在雾化吸入治疗过程中，面对不同类型的多黏菌素如何合理选择，这也是临床医生重点关注的问题，尤其是对于我们国产多黏菌素E和多黏菌素B的使用，缺乏相关对比数据。
在此背景下，我们开展了该多中心、回顾性的真实世界研究，旨在评估不同多黏菌素用药方式（CMS静滴 vs CMS静滴联合雾化）和不同类型多黏菌素（CMS vs PMB）在CRO 所致重症肺部感染患者中的疗效和安全性5,6，希望通过我们的研究结果，为临床中多黏菌素类药物的合理使用提供更有效的数据支持。A
Q2
关于CRO肺部感染治疗过程中多黏菌素类药物的合理用药方式，能否请您结合TY-CRO-001研究结果为我们详细解读？王巍药师：
在TY-CRO-001研究中，我们纳入了209例CRO重症肺炎感染患者，尤其是ICU的患者，经过倾向性评分匹配后按1：1的比例纳入，并分为多黏菌素E甲磺酸钠（CMS）静滴（n=70）和静滴联合雾化（n=70）组。
在疗效方面，我们主要关注临床有效率和临床治愈率两大指标；在安全性方面，我们主要关注不良事件，包括超敏反应、神经毒性、肾毒性和支气管痉挛。
结果显示，在临床疗效评价方面，CMS静滴联合雾化治疗组的临床有效率显著高于CMS静滴组（78.57% vs. 60.00%,P=0.017），在安全性评价方面，CMS静滴联合雾化组与CMS静滴组相比，在超敏反应（8.57% vs. 10.00%）、神经毒性（10.00% vs. 12.86%）、肾毒性（22.86% vs. 24.29%）和支气管痉挛（5.71% vs. 0.00%）发生率方面均无显著性差异。
也就是说，在CRO重症肺炎患者的治疗中，与CMS静滴相比，CMS静滴联合雾化在显著增加临床有效性的同时，未额外增加不良事件发生率，尤其是支气管痉挛、肾毒性等均无显著增加，为今后临床中该类患者合理使用CMS提供了有力的数据支撑。
A
Q3
以多黏菌素为基础的静脉+雾化联合方案适用于哪些类型CRO肺部感染患者？能否请您结合指南/已有证据简述在雾化过程应如何合理选择多黏菌素，以及治疗过程中有哪些重点关注因素？王巍药师：
关于多黏菌素静脉+雾化治疗方案的适应症，结合我们平时在临床中的工作，以及国内的相关专家共识/指南，如《中国多黏菌素类抗菌药物临床联合应用的多学科专家共识》来看，在严重的、耐药的革兰阴性菌感染的医院获得性肺炎或者呼吸机相关性肺炎患者当中，我们均推荐使用多黏菌素类药物静脉联合雾化治疗。
具体来说，我们更倾向于在ICU的重症患者或者部分实体器官移植患者，如肝移植、骨髓移植患者中，当发现合并CRO肺部感染时，考虑多黏菌素类药物静滴加雾化联合治疗方案，因为相对于普通病房或者专科病房的患者而言，这部分患者情况通常更为严重。
关于不同类型多黏菌素，如多黏菌素E、硫酸多黏菌素B以及硫酸多黏菌素E如何合理选择的问题，根据当前国内外相关指南推荐来看，用于雾化吸入治疗时，三者之中并无绝对权威的优先级。但是基于我们TY-CRO-001研究结果来看，CMS用于雾化治疗时，具有较好的安全性，临床中可考虑优先使用。当然，我们也希望能在今后纳入更多的中心、更大的样本量进行有效性和安全性评估，为临床提供更多关于CMS用于雾化治疗的数据支持。
那么在雾化治疗过程中需要重点关注哪些因素？我觉得首先是多黏菌素类药物可能导致的不良事件，最常见的如支气管痉挛，对此，我们需要做好药学监护的工作。第二，雾化过程中，药物稳定性、药物与药物之间的相互作用、呼吸机参数等均可能影响多黏菌素雾化的疗效，也是需要重点关注的。第三，一些特殊人群，如老年人、儿童等，在使用多黏菌素进行雾化时，也尤其需要注意药物监护工作。
A
Q4
CMS和PMB是目前临床中广泛应用的两类多黏菌素，二者的疗效及安全性对比一直受到临床关注。秉承以临床问题为导向的原则，TY-CRO-001研究对二者进行了比较，能否请您为我们详细解读该研究设计及结果，并谈谈这一结果对于临床治疗CRO肺部感染过程中多黏菌素的合理应用带来了哪些启示？王巍药师：
本研究共纳入487例CRO所致肺部感染ICU患者，分为CMS静滴联合雾化组（n=101），PMB静滴联合雾化组（n=168），PMB静滴联合CMS雾化组（n=127），CMS单雾化组（n=34）和PMB单雾化组（n=57）共五组，旨在对不同类型多黏菌素的疗效及安全性进行观察比较。疗效终点主要关注临床有效率和临床治愈率，安全性终点主要关注皮肤色素沉着、超敏反应、神经毒性、肾毒性和支气管痉挛。
结果显示，在疗效终点，CMS组和PMB组的临床有效率和临床治愈率无显著差异，在安全性终点，CMS组较PMB组支气管痉挛发生率更低，整体耐受性更好。
总体而言，研究结果提示，在CRO肺部感染治疗中，CMS与PMB疗效相似，但与PMB相比，CMS治疗的总体耐受性更好，支气管痉挛发生率更低，希望本研究数据能够为临床中多黏菌素合理应用提供循证支持。
A
Q5
结合临床实际需求，为促进多黏菌素类药物在CRO肺部感染中的合理应用，您未来还有哪些期待？王巍药师：
为促进多黏菌素类药物在CRO所致重症肺部感染中的合理应用，我们临床医生、药师以及护士平时在临床工作中的观察和累积都是非常重要的，也期待未来能通过更多深入的研究，探索针对不同类型CRO感染的最佳联合用药方案。
此外，在临床药学的精细监护方面，未来仍需进一步关注，比如不同机械通气参数下CMS的药动和药效学差异，进而给出个体化的给药方案，最终达到提高临床疗效、降低不良事件发生率的目的。
最后，关于多黏菌素类药物雾化治疗过程中常见的，如支气管痉挛等不良事件的管理，未来是否能够调整机械通气的参数来降低其发生率？这些都是我们希望在今后工作中，逐步落实，逐步去开展的工作。
A
专家简介
王巍 博士
南方医科大学珠江医院主管药师
中国医药教育协会临床合理用药专业委员会青年委员
广东省药学会用药评价与临床科研专家委员会秘书
广东省医学会循证医学分会循证药学学组秘书
广东省药学会药物警戒专业委员会委员
主持广东省基础与应用基础研究基金、广州市科技局项目等多项课题，以第一/共一/共同通讯作者在Sig Transduct Target Ther, Acta Pharmacol Sin, J Med Chem等期刊发表相关学术论文多篇参考文献
1.2024年上半年中国细菌耐药监测网结果.
2.Choe J, et al. Ther Adv Respir Dis. 2019;13:1753466619885529.
3.Feng JY, et al. Clin Microbiol Infect. 2021;27(10)1465-1473.
4.Tumbarello M, et al. Chest. 2013;144(6):1768-1775.
5.Xiaoyu Lin, et al. Efficacy and safety of combination of colistimethate sodium aerosol and injection in the treatment of pulmonary infection caused by carbapenem-resistant organism: a real-world evaluation study in China. IDSC 2024.
6.Yong W, et al. Efficacy and safety of colistimethate sodium versus polymyxin B sulfate in treating pulmonary infection caused by carbapenem-resistant organism: a multicenter retrospective study. APSIC 2024.
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来源：懂点健康知识
