摘要：4月24—27日，“第十三届全国疑难及重症肝病大会”在雄安成功召开。在“病毒性肝炎和肝纤维化”专题论坛中，解放军总医院第五医学中心肝病医学部胡瑾华教授受邀以《肝再生治疗策略临床研究进展》为题进行专题报告，引发与会专家热烈讨论。《中国医学论坛报》特邀胡教授对报告
4月24—27日，“第十三届全国疑难及重症肝病大会”在雄安成功召开。在“病毒性肝炎和肝纤维化”专题论坛中，解放军总医院第五医学中心肝病医学部胡瑾华教授受邀以《肝再生治疗策略临床研究进展》为题进行专题报告，引发与会专家热烈讨论。《中国医学论坛报》特邀胡教授对报告精要进行分享，以飨读者。
胡瑾华教授在大会现场作专题报告
肝再生是肝脏损伤修复的核心机制，也是治疗肝衰竭和终末期肝病的重要策略。近年来，随着分子生物学、干细胞技术和生物工程学的快速发展，肝再生治疗策略取得了显著进展。本文将从肝再生的机制、药物干预、细胞治疗、生物人工肝及类肝器官构建等方面，综述肝再生治疗策略的临床研究进展，并探讨未来发展方向。
肝再生的机制研究
肝再生是一个复杂的生物学过程，涉及多种细胞类型和信号通路的协同作用。根据损伤程度的不同，肝再生可分为经典再生和替代性再生两种模式。
经典肝再生
在轻中度肝损伤（如部分肝切除或急性中毒）中，肝细胞通过有丝分裂直接增殖，完成修复。这一过程依赖IL-6/TNF-α启动，STAT3/C/EBPβ驱动增殖，并受Wnt/β-Catenin、Notch、mTOR等信号通路调控。肝细胞和胆管细胞通过“表型保真”机制自我更新，新生组织几乎不留痕迹。
替代性肝再生
在严重肝损伤（如慢性肝炎、肝硬化）中，肝细胞增殖能力受限，肝祖细胞（LPCs）或胆管细胞转化为肝细胞，完成修复。然而，这种再生常伴随胆管反应（DR）和纤维化，易导致肝硬化或肝癌。近年来研究显示，Hippo信号通路在调控再生终止阶段发挥关键作用，而CCN蛋白家族（如Cyr61、CTGF）通过整合素介导细胞间相互作用，影响再生与疾病进展的平衡。
此外，代谢因素（如脂肪酸、胆汁酸）、自主神经网络（脑-肝轴、肠-肝轴）以及非编码RNA（如miR-122、miR-21）也参与调控肝再生过程。
肝再生策略及其临床研究
药物干预促进肝再生
药物干预是促进肝再生的主要策略之一，其目标是激活再生通路或抑制坏死/纤维化通路。目前，一些单一药物在临床研究中已经显示出对肝再生的积极影响。例如己酮可可碱（Pentoxifylline）能够通过抑制TNF-α减轻炎症，促进再生；Omega-3脂肪酸通过调节脂代谢，减少肝脂肪变性对再生的抑制；IL-22通过调节天然免疫细胞（NK，ILC等），促进肝再生。上述药物在临床试验中获得了阳性结果。
粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是目前研究最广泛的促再生药物之一。尽管G-CSF治疗肝衰竭疗效存在争议，但在今年的亚太肝病年会上，由解放军总医院第五医学中心肝病医学部胡瑾华教授牵头，首都医科大学附属北京佑安医院、首都医科大学附属北京地坛医院、天津市第三中心医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、南方医科大学南方医院、石家庄市第五医院共7个医学中心参与的前瞻性多中心临床队列研究首次公布了研究结果。该研究显示，G-CSF对HBV-ACLF（乙肝相关慢加急性肝衰竭）患者的生存率有显著提升作用，可将其28天、60天和90天的生存率平均提高15%~20%。进一步分析显示，G-CSF对符合亚太标准、中国肝衰竭指南（2018版）标准的HBV-ACLF患者生存率提高具有统计学显著意义；而对符合EASL-CLIF标准的患者，G-CSF并没有显著提高其90天生存率。结合既往的多个临床报道不难看出，G-CSF治疗对象的选择非常重要，符合EASL-CLIF标准的ACLF患者多伴有多器官衰竭，任何单一药物很难改变临床结局，G-CSF治疗肝衰竭应早期使用。
胡瑾华教授团队近年对G-CSF的机制研究也获得了一系列重要突破。研究显示，G-CSF促进单核细胞向抗炎M2型极化，减轻炎症损伤（Tong et al., 2022）；G-CSF还可通过Akt/Erk信号通路上调Ki67和VEGF-A表达，促进肝细胞增殖和血管生成（Liu et al., 2022），为G-CSF临床推广应用提供了理论依据。
2024年，《细胞》（Cell）杂志发表首创新药MKK4抑制剂相关研究文章。动物试验结果显示，该药具有促进肝再生功能，可以预防85%肝大部切除小鼠发生肝衰竭。目前已完成Ⅰ期临床试验，获得良好的安全性和人体药代动力学数据，有望进入临床试验研究。如果该药物能够成功应用于临床，将为肝功能严重损害以及肝衰竭患者带来福音。
细胞治疗策略
细胞治疗通过移植功能性细胞或干细胞，直接参与肝再生和组织修复。可用于促进肝再生的细胞治疗包括：
1）肝细胞移植，如原代干细胞、人肝干细胞（hLPCs）；2）干细胞移植，如造血干细胞（HSC）、间充质干细胞（MSC）、骨髓干细胞（BMSC）、胚胎干细胞（ESC）、诱导多能干细胞（iPSC）、内皮祖细胞（EPC）等；3）免疫细胞，如巨噬细胞等。
间充质干细胞（MSCs）因其多向分化潜能和免疫调节功能成为研究热点。其运用于肝再生治疗机制包括：直接促进肝细胞再生、促进新血管生成和组织修复；调节抗炎反应，减少病理性炎症；抑制病理性信号通路，预防细胞凋亡；调控免疫反应，减少系统性免疫损伤等。王福生院士团队和高志良团队的研究表明，MSCs可改善ACLF患者的肝功能和生存率。目前正在进行的国家重点研发计划课题（2022YFC2304400）——UC-MSC治疗ACLF多中心、随机对照、双盲临床研究结果，将为进一步的临床应用提供重要循证医学依据。但MSCs的定向分化效率低和长期安全性问题仍需解决。
此外，MSCs还被发现可产生外泌体，通过生长因子等促肝细胞生长的有益分子交付机制，发挥促进组织修复的作用。外泌体：是一种直径30-150 nm的细胞外囊泡，可以携带miRNA、蛋白质等生物活性分子。具有低免疫原性、高效递送能力，可跨越血脑屏障（BBB）。因此，外泌体引起越来越多研究者的重视。
肝病应用领域研究显示，外泌体通过减少氧化应激、促进血管生成、抑制炎症（如脐带MSC来源的外泌体通过GPX1抗氧化）救治急性肝衰竭（ALF）；通过上调Bcl-xL蛋白抑制肝细胞凋亡，减轻药物性肝损伤（DILI）等各种急慢性肝损伤，并可能成为非侵入性生物标志物；通过递送miRNA或药物（如miR-142-3p），抑制炎症和纤维化；抑制肿瘤增殖并增强化疗敏感性，成为一种具有潜在肝硬化、肝细胞癌（HCC）治疗价值的新方法，特别是外泌体可能成为个体化精准治疗的重要载体。目前规模化生产、临床转化安全性验证是外泌体实现临床应用的重大挑战。
巨噬细胞作为肝内重要的免疫细胞，前期研究显示其在肝脏再生修复中起着重要作用。《自然·医学》杂志发表的巨噬细胞治疗肝硬化Ⅱ期临床研究结果研究显示，巨噬细胞治疗可能改善肝硬化，但效果有限，治疗组无肝相关严重不利事件和死亡，安全性良好。探索性分析提示，巨噬细胞输注后血清炎症因子谱呈现抗炎趋势，提示巨噬细胞输注具有抗炎作用。但巨噬细胞治疗临床应用还有很长的路要走。
生物类肝器官（Liver Organoids）
利用iPSCs等干细胞或胆管内皮细胞等构建的“类肝组织”已有报道成功用于动物试验，可模拟肝脏的生理功能。类肝器官的研究正在不断突破，实现生物类肝器官已不再是遥远的梦想。
3D生物打印
3D生物打印技术可精确构建具有血管和胆管网络的肝脏组织。目前进展包括：挤出式打印（EBB），可用于高密度肝细胞（如HepaRG）构建；光固化打印（PBB），可实现微米级精度的血管化组织；脱细胞ECM支架，可保留天然肝脏的微环境信号。
尽管已有动物实验成功案例，但全肝打印的细胞组合和功能成熟度仍是难题。
挑战与未来方向
尽管目前肝再生领域的研究取得了显著进步，但仍面临诸多挑战，例如器官功能的长期稳定性和患者个体差异性等。此外，严重损伤下的再生机制尚未完全阐明，相关机制有待进一步突破。在临床转化方面，如何实现干细胞治疗的定向分化以及外泌体的规模化和标准化生产是突破临床转化瓶颈的关键。同时，根据病因和并发症优化治疗方案，是实现个体化、精准化治疗的普遍需求。
未来肝再生相关研究一定是朝着以下方向不断迈进和发展。 1）多学科融合：如结合类器官、单细胞测序和AI技术优化再生模型；2）多治疗策略联合：如G-CSF联合免疫调节剂、MSCs联合生物材料；3）精准医学应用：如基于患者基因背景和疾病分期制定个性化方案等。
“这不是失望之冬，这是希望之春。”我们相信，随着研究的不断深入和技术的持续创新，肝再生领域将迎来更多的突破和希望。
来源：壹生