Cell Metabolism：王福俤团队首次发现，激活脂肪组织铁死亡信号，可防治肥胖及相关代谢紊乱

摘要：如今，肥胖已成为一种全球流行病，《柳叶刀》发布的最新数据显示，2022年全球肥胖人数已超过10亿。在肥胖期间，脂肪组织储存过量的营养物质，重新配置全身代谢，会严重损害身体健康。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

如今，肥胖已成为一种全球流行病，《柳叶刀》发布的最新数据显示，2022年全球肥胖人数已超过10亿。在肥胖期间，脂肪组织储存过量的营养物质，重新配置全身代谢，会严重损害身体健康。

既往研究证实，肥胖是多种慢性疾病的危险因素（包括糖尿病、心血管疾病和慢性肾病，以及癌症）。事实上，许多研究表明，肥胖还会显著增加患癌风险，至少与13种癌症的发生存在关联（包括恶性皮肤癌、甲状腺癌、直肠癌和前列腺癌等）。因此，更好地了解脂肪组织稳态、制定新的肥胖管理策略，对于肥胖及相关代谢紊乱的防治至关重要。

2024年12月26日，浙江大学王福俤教授/闵军霞教授团队在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为：Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity 的研究论文。

该研究首次提出“铁死亡信号”（Ferroptosic Signaling）理论，发现肥胖者的脂肪组织铁死亡水平显著下调，通过激活脂肪铁死亡信号可有效抵抗高脂饮食诱导的肥胖等代谢紊乱，从而提出了预防和治疗肥胖及相关代谢紊乱的全新策略。

铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的膜脂质过氧化的新型细胞死亡方式，与多种疾病相关。为了发生铁死亡，含有多不饱和脂肪酸（PUFA）的特定膜脂必须被氧化，而清除氧化脂质的自然机制必须受到损害。

ACSL4是一种重要的铁死亡促进因子，可将游离的多不饱和脂肪酸（PUFA）整合到膜中，促进其过氧化。相比之下，谷胱甘肽（GSH）过氧化物酶4 （GPX4）是铁死亡的核心抑制因子，它利用还原型谷胱甘肽清除磷脂氢过氧化物，使谷胱甘肽被氧化为谷胱甘肽二硫化物（GSSG）。

支持铁死亡在脂肪组织稳态中发挥作用的一个证据是铁死亡激动剂在脂质相关研究中的作用。例如，铁补充剂可诱导铁死亡、激活脂肪酸β氧化并增强线粒体功能，最终减少小鼠的脂肪量；然而，在此过程中是否发生铁死亡，尚未得到研究。相反，通过耗尽转铁蛋白受体1（TFR1）来特异性阻断脂肪组对铁的摄取，会抑制棕色脂肪组织（BAT）的产热作用。此外，核心铁死亡抑制因子谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）在脂肪细胞分化过程中至关重要，这表明在体外脂肪细胞分化期间，对减少脂质过氧化的需求不断增加。

然而，在脂肪细胞中敲除Gpx4只对脂肪组织的稳态产生中等程度的影响，这表明除了Gpx4之外还存在其他替代和/或冗余的通路。这些通路可能包括铁死亡抑制蛋白1（FSP1）-辅酶Q10（CoQ10）-NAD(P)H信号轴或由铁蛋白重链（FTH）和铁蛋白轻链（FTL）组成的经典铁螯合系统。但这些通路在脂肪组织中是否具有生理学意义，仍是一个悬而未决的问题。

在这项最新研究中，研究团队发现，肥胖的人类和小鼠的脂肪组织中铁死亡标志较低。研究团队进一步发现，通过非致死性剂量的铁死亡激动剂激活铁死亡信号（ferroptotic signaling），显著减少原代脂肪细胞和高脂饮食（HFD）喂养的小鼠的脂质积累。

值得注意的是，脂肪细胞特异性的ACSL4的过表达或铁蛋白重链（FTH）的缺失，通过激活铁死亡信号（ferroptotic signaling）来保护小鼠免受高脂饮食（HFD）诱导的脂肪组织扩张和代谢紊乱。

从机制上来说，5,15-二羟基二十碳四烯酸（5,15-DiHETE）激活铁死亡信号传导，导致缺氧诱导因子-1α（HIF1α）降解，从而促进米色脂肪产热（而不是棕色脂肪产热）增加能量消耗。Pgc1β是调控适应性产热和线粒体能量代谢的关键转录因子，有研究显示，HIF-1通过抑制c-MYC活性抑制PGC1β mRNA表达。该研究证实，铁死亡信号（ferroptotic signaling）通过靶向到Hif1α-c-Myc-PGC1β通路，促进米色脂肪产热，进而调控全身能量代谢。