摘要：复发性妇科癌症患者的治疗选择有限，因为肿瘤通常对标准疗法产生耐药性，迫切需要新的治疗方案。Lunresertib 是一种同类首创的小分子 PKMYT1 抑制剂，旨在靶向携带CCNE1扩增、有害FBXW7改变或有害PPP2R1A改变的肿瘤中的细胞周期调节。Cam

复发性妇科癌症患者的治疗选择有限，因为肿瘤通常对标准疗法产生耐药性，迫切需要新的治疗方案。Lunresertib 是一种同类首创的小分子 PKMYT1 抑制剂，旨在靶向携带 CCNE1 扩增、有害 FBXW7 改变或有害 PPP2R1A 改变的肿瘤中的细胞周期调节。Camonsertib 是一种潜在的同类口服小分子 ATR 抑制剂;ATR 是 DNA 损伤反应通路的一个组成部分。

根据 1 期 MYTHIC 试验 （NCT04855656） 妇科扩展队列的数据，使用 lunresertib （RP-6306） 和 camonsertib （RP-3500） 组合治疗既往接受过大量治疗的子宫内膜癌和铂类耐药卵巢癌患者获得持久反应。

这项首次人体、全球、开放标签的 MYTHIC 试验正在评估 lunresertib 和 camonsertib 联合治疗晚期实体瘤患者，包括妇科癌症扩展队列中的子宫内膜癌和卵巢癌患者。

要入组，患者必须年满 12 岁，患有局部晚期或转移性耐药性或难治性实体瘤。未满 18 岁的人必须至少重 40 公斤。该研究包括携带 CCNE1 扩增、有害 FBXW7 突变或有害 PPP2R1A 突变的患者。需要根据 RECIST 1.1 标准测量的疾病; 然而，PSA水平升高的前列腺癌患者或 CA-125 水平升高的卵巢癌患者在没有可测量疾病的情况下被允许入组。。

患者正在单独接受 lunresertib、lunresertib 与 camonsertib 联合治疗或 lunresertib 联合口服 WEE1 抑制剂 Debio 0123。每个队列的治疗将持续到疾病进展、不可接受的毒性或研究者/患者决定，并且每组的剂量递增将继续，直到确定最大耐受剂量 （MTD）。

迄今为止参加该研究并接受 lunresertib 加 camonsertib 治疗的子宫内膜癌患者的中位年龄为 67 岁。此外，18.5% 的患者患有癌肉瘤，85% 的患者患有携带 p53 突变的肿瘤。没有患者出现微卫星不稳定性 - 高肿瘤。PPP2R1A 突变、FBXW7 突变和 CCNE1 扩增分别在 56% 、 22% 和 15% 的患者中检测到。所有患者既往接受过铂类化疗，77.8% 的患者既往接受过免疫检查点抑制剂治疗。lunresertib 和 camonsertib 的组合用于 59% 的四线或更晚的患者。

在接受 lunresertib 加 camonsertib 治疗的卵巢癌亚组中，中位年龄为 63 岁。所有患者均患有铂类耐药或不合格的疾病，45.8% 的患者既往接受过 PARP 抑制剂治疗，70.8% 的患者既往接受过贝伐珠单抗 （Avastin）。所有患者均携带 p53 突变;CCNE1 扩增率、FBXW7 突变率和 PPP2R1A 突变率分别为 87.5% 、 4.2% 和 4.2%。lunresertib 和 camonsertib 的组合用于 54% 的四线或更晚的患者。

研究结果显示，可评估的子宫内膜癌患者 （n = 27） 的总缓解率 （ORR） 为 25.9%，临床获益率 （CBR） 为 48.1%。7 个反应中有 5 个得到确认，24 周无进展生存期 （PFS） 率为 43% （95% CI，21%-63%）。

在可评估的铂类耐药卵巢癌患者 （n = 24） 中，lunresertib 联合 camonsertib 的 ORR 为 37.5%，CBR 为 79%。24 周 PFS 率为 45% （95% CI，22%-66%）。

在接受推荐的 2 期联合剂量治疗的所有患者和肿瘤类型 （n = 67） 中，lunresertib 联合 camonsertib 表现出良好的安全性。常见的不良反应是 3 级贫血 （26.9%）。

来源：两性凌凌漆