AASLD中国力量丨徐小元/于岩岩教授团队5项研究收获成果

摘要：2024年11月15日，第75届美国肝病研究学会（AASLD）年会在美国加利福尼亚州圣迭戈开幕，来自世界各地的肝病学家和从事肝病研究的专业人士齐聚一堂，分享探讨肝病学领域的突破性研究成果、新的治疗指南以及最新的治疗进展。在本届大会上，北京大学第一医院徐小元/于

2024年11月15日，第75届美国肝病研究学会（AASLD）年会在美国加利福尼亚州圣迭戈开幕，来自世界各地的肝病学家和从事肝病研究的专业人士齐聚一堂，分享探讨肝病学领域的突破性研究成果、新的治疗指南以及最新的治疗进展。在本届大会上，北京大学第一医院徐小元/于岩岩教授团队共有5项研究被收录，其中1项为大会口头报告，4项为壁报交流。值得一提的是，此次口头报告的内容是一项多中心、前瞻性临床试验，评估了索磷布韦维帕他韦（SOF/VEL）联合预防性使用富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗慢性HBV/HCV合并感染患者的疗效和安全性。研究结果显示，该治疗方案不仅能显著降低患者的HCV RNA水平，有效改善肝功能，而且在合并代偿期肝硬化的患者中，还能明显改善肝纤维化指标。更令人振奋的是，预防性使用TAF能在一定程度上预防HBV再激活，为患者提供了更安全、有效的治疗选择。

蔺宁博士在AASLD 2024现场报告

研究背景

HBV和HCV感染是全世界慢性肝病的主要病因。根据世界卫生组织2015年的统计，全世界有2.4亿人感染了HBV，7100万人感染了HCV。由于HBV和HCV具有相同的传播途径，HBV/HCV合并感染（HBV/HCV双重感染）在世界各地广泛存在，其患病率与HBV和HCV患病率密切相关。HBV/HCV合并感染比单纯HBV或单纯HCV感染更复杂。HCV可通过其核心蛋白、NS2和NS5A蛋白抑制HBV/HCV合并感染患者HBV复制。目前，直接抗病毒药物（DAAs）疗程短，持续病毒应答（SVR）率高，不良反应（AEs）发生率低，开创了慢性丙型肝炎治疗的新时代。但对于HBV/HCV合并感染患者，DAAs抗HCV治疗可导致HBV复制和蛋白表达增加，增加HBV再活化的风险。因此，本研究将评估SOF/VEL在中国HBV/HCV合并感染患者中的安全性和有效性，并评估TAF在直接抗病毒药物治疗期间对HBV再活化的预防作用。

研究方法

本研究是一项多中心、前瞻性、开放性临床试验。研究纳入2021年5月-2023年11月来自中国16家中心的83例HBV/HCV合并感染患者。患者根据是否伴有代偿期肝硬化分为两组，组1为无肝硬化的患者（n=64），组2为伴有代偿期肝硬化的患者（n=19）。所有患者将接受TAF预防性治疗4周，之后接受SOF/VEL治疗12周。组1患者如果治疗期间没有发生HBV再活化，将在第28周结束时停止访视。组2受试者将接受TAF治疗至第64周。研究访视点如下：筛查期（D0），TAF预防性治疗期（D1），SOF/VEL治疗期（W4、W8、W12、W16）和SOF/VEL治疗后期，即组1患者停止使用TAF结束时（W28）和组2患者停止使用TAF结束时（W64）。

图1. 研究设计图

研究的主要观察终点为停止SOF/VEL治疗后12周，HCV RNA＜最低检测下限（Lower limit of quantification，LLOQ）的患者比例（SVR12），和导致研究药物停用的不良事件（Adverse events，AEs）。次要观察终点包括HBV DNA、HCV RNA、肝功能指标（ALT，AST，ALP，TBIL，ALB）、凝血功能指标（PLT）、肝纤维化指标（LSM，APRI，FIB-4），和HBV再激活的患者比例。计量资料使用XS和M（IQR）表示。组间比较采用独立样本t检验或非参数检验。组内比较采用配对t检验或非参数检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

研究结果

83例HBV/HCV合并感染患者年龄为51（18.0）岁，HCV RNA为5.9 (1.7) log10 IU/mL。组1和组2患者HCV RNA分别为6.2 (1.5) log10 IU/mL和5.7 (1.8) log10 IU/mL，差异无统计学意义。组2患者ALT、AST、ALP、TBIL、LSM、APRI、FIB-4水平均高于组1，ALB、PLT水平低于组1。多数患者HCV基因型为1型，占比26.5%（图2）。

图2.患者HCV基因型分布

SOF/VEL治疗期结束时，总体SVR12为97.6%，其中组2 患者SVR12为100%（图3）。同时，所有患者HCV RNA 和 HBV DNA 水平均显著下降。比较两组患者治疗前后的肝功能和凝血指标变化（图4），组1患者ALT（41.4 vs. 17.0，PPP=0.006）水平下降，ALB（42.4 vs. 45.1，PPPP=0.002）、PLT（114.0 vs. 127.2，PP=0.003）、APRI（1.6 vs. 0.6，P=0.007）和FIB-4（4.3 vs. 1.3，P=0.004）在治疗后均显著下降。

图3. SOF/VEL治疗后不同基因型的SVR12

图4. 肝功能和凝血指标变化

图4. 肝纤维化指标变化

研究过程中只有1位患者出现HBV再激活，该患者的HCV基因型为3型。该患者的HBV DNA水平在筛查期和TAF预防性治疗期均低于LLOQ，在SOF/VEL治疗结束时，HBV DNA水平升高至2.15 log10 IU/mL，但随后又恢复至低于LLOQ的水平。研究过程中未出现导致药物停用的不良事件。

研究结论

SOF/VEL可明显降低HBV/HCV合并感染患者的HCV RNA水平，改善其肝功能，安全性较高。合并代偿期肝硬化的患者在接受抗病毒治疗后，其肝纤维化指标（LSM、APRI和FIB-4）也有明显改善。此外，HBV/HCV合并感染患者预防性使用TAF可在一定程度上预防HBV再激活。

蔺宁 , 徐京杭 , 韩一凡 , 曾湛 , 于岩岩 , 徐小元*

北京大学第一医院

研究目的

多烯磷脂酰胆碱（PPC）注射液是临床中常用的肝损伤治疗药物，广泛用于治疗各种病因的肝损伤。我们先前已报道过PPC注射液降低慢乙肝患者ALT和AST与还原型谷胱甘肽及异甘草酸镁疗效相当的真实世界研究结果。本研究旨在进一步探究PPC注射液对不同病因的非慢乙肝患者的疗效，并评价PPC的剂量效应。

研究方法

患者数据收集自全国多中心注册数据库。该数据库收集了2018年10月至2019年9月中国16个省264家医院的住院数据。肝功能异常且至少有一次PPC治疗后肝功能指标随访结果的患者被纳入到本次分析队列。排除慢乙肝患者以及同时合并其他护肝药物治疗的患者。共有1454例患者符合纳入条件。评估指标包括ALT、AST、GGT、总胆红素、凝血酶原活动度（PTA）、球蛋白和白蛋白。采用线性混合增长曲线分析的方法，比较经年龄和性别协变量调整后肝功能指标变化斜率的差异。此外还比较了PPC不同剂量组的疗效差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

研究结果

1454例患者的中位年龄为52岁，63.8%为男性。在全部患者队列中，PPC治疗显著降低患者ALT（每天下降9.0 U/L，P＜0.001），AST（每天下降7.0 U/L，P＜0.001）和总胆红素水平（每天下降0.9 μmol/L/，P＜0.001）。PPC治疗后，患者白蛋白水平升高（每天升高0.7 g/L，P＜0.001）。

药物性肝损伤（DILD）患者的基线ALT水平相比非DILD患者更高（P＜0.05）且下降速率更快（P＜0.05）。肝硬化患者的ALT（P＜0.05）和AST（P＜0.05）基线水平较非肝硬化患者低，且治疗期间下降速率慢。自身免疫性肝病患者与非自身免疫性肝病患者相比，ALT及AST恢复水平相近。酒精性肝病（ALD）患者接受PPC治疗后，GGT下降速率相比其他病因患者更快（P＜0.001）。

剂量效应分析表明基线ALT水平越高的患者接受PPC治疗的剂量越大。在不同治疗剂量组中，患者ALT水平恢复正常的时间相近（2、3、4和6-8瓶组分别为11.4、10.2、11.3和11.9天）。

研究结论

自身免疫性肝病和非肝硬化患者经PPC治疗后，ALT和AST水平均有较快下降。DILD患者的ALT水平和ALD患者的GGT水平的下降速率较其他肝病患者更为明显。基线ALT越高的患者接受PPC治疗剂量越大。在不同剂量组中，患者ALT水平恢复正常时间相近。