摘要：在非小细胞肺癌（NSCLC）的分子分型中，ALK基因融合突变因其独特的生物学特性备受关注。尽管这类患者仅占NSCLC人群的3%-5%，但约26%-40%的ALK阳性NSCLC患者在初诊时即存在脑转移，且随着病程进展，这一比例将持续攀升
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从研究数据到真实病例，解读洛拉替尼的颅内疗效。
在非小细胞肺癌（NSCLC）的分子分型中，ALK基因融合突变因其独特的生物学特性备受关注。尽管这类患者仅占NSCLC人群的3%-5%，但约26%-40%的ALK阳性NSCLC患者在初诊时即存在脑转移，且随着病程进展，这一比例将持续攀升[1、2]。脑转移不仅导致认知障碍、运动功能受损等严重神经症状，更是患者长生存的一大障碍，如何有效阻遏脑转移的发生与发展是当前改善ALK阳性患者预后的关键挑战。2025年3月，上海胸科医院储天晴教授团队发表的一则病例报告，为这一难题提供了重要启示。一位67岁ALK阳性Ⅲ期基线无脑转移的NSCLC患者，在接受洛拉替尼一线治疗后疾病得到迅速控制，且经72个月随访后，疗效评价仍维持部分缓解（PR），全程未出现颅内进展[3]。这一案例不仅印证了洛拉替尼的长期疗效，还凸显了其在阻遏脑转移中的重要价值。随着CROWN研究5年随访数据的公布，洛拉替尼的“脑保护”机制及其对长生存的积极意义逐渐清晰。脑转移：ALK阳性NSCLC治疗中的“阿喀琉斯之踵”
Uprety等学者于2025年发表的观察性队列研究[2]揭示了ALK阳性晚期NSCLC患者脑转移的发生情况及其对患者预后影响。该研究显示，在基线无脑转移患者中，二代ALK-TKIs一线治疗的1年中枢神经系统（CNS）进展累计发生率为11%，之后逐年升高，5年脑转移累计发生率达到20%。图1. 脑转移、死亡及脑转移/死亡复合事件的累积发生率
值得注意的是，无论是基线存在还是治疗过程中新发的脑转移，均与死亡风险增加存在统计学和临床意义上的显著关联。在总人群中，基线脑转移患者的死亡风险是无脑转移患者的1.5倍（HR，1.46；95% CI，1.20-1.77）；治疗过程中新发脑转移患者的死亡风险是无脑转移患者的2.6倍（HR，2.59；95% CI，1.98-3.38）。该结果表明，尽管ALK-TKIs较化疗延长了患者的生存期，但脑转移仍是ALK阳性晚期NSCLC患者接受ALK-TKIs治疗所面临的重要问题。
表1. 脑转移与死亡关联性的未校正及校正Cox比例风险模型
进一步分析发现，新发脑转移患者的死亡风险风险大于基线脑转移患者，这一差异可能源于两方面的机制：其一，治疗期间出现的脑转移往往提示肿瘤对当前治疗方案产生了耐药性；其二，可能反映了药物在CNS中的浓度不足，导致对颅内病灶的控制较差。这些机制共同导致了新发脑转移患者相对更高的死亡风险。
基于上述研究发现，临床上面临着双重挑战，一方面是需要对已出现的颅内病灶进行有效控制，同时，阻遏脑转移的发生也至关重要。阻遏脑转移已成为医患一线选择治疗方案时的重要考量因素之一[4]。如何通过优化系统性治疗方案实现对患者的颅内保护，已成为当前ALK阳性晚期NSCLC治疗领域亟需解决的关键问题。洛拉替尼：ALK阳性NSCLC脑转移的“破局者”
洛拉替尼是新一代的ALK-TKI，其独特的大环酰胺结构优化了药物活性、亲脂性，且分子量小，在显著提升抗肿瘤活性的基础上，有效平衡了CNS药物外排作用，从而展现出颅内高效低毒的特点，这一优势也在Ⅲ期CROWN研究中得到了充分验证。
CROWN研究是一项全球多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在比较洛拉替尼和克唑替尼在既往未接受过治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效。共296例患者入组该研究，洛拉替尼组（n=149）和克唑替尼组（n=147）基线特征均衡。
2024年公布的CROWN研究5年随访结果显示[5]，洛拉替尼组的中位无进展生存期（PFS）仍未达到（NR），5年PFS率高达60%，优于对照组（HR，0.19；95% CI，0.13-0.27）。在颅内疗效方面，洛拉替尼也展现出了优秀的阻遏脑转移的能力，具体数据如下：降低脑转移风险，基线无脑转移患者5年无颅内进展率达96%
CROWN研究5年随访结果，基线无脑转移患者中，中位PFS仍未达到，5年PFS率高达63%，HR值0.24（95% CI，0.16-0.36）。
图2. 基线无脑转移患者的PFS
经5年随访，在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼组5年无颅内进展率高达96%，远高于对照组的27%，HR值低至0.05（95% CI，0.02-0.13），114例基线无脑转移的患者仅有4名在治疗的前16个月出现颅内病灶。
图3. 基线无脑转移患者的无颅内进展时间
此外，由于部分药物因血脑屏障穿透能力不足等问题，常无法有效控制颅内病灶发生或进展，导致脑转移成为疾病进展的首发事件。在CROWN研究中，经过5年随访，经校正其他部位疾病进展及非CNS相关死亡的竞争风险后，基线无脑转移人群中洛拉替尼一线治疗的5年脑转移累计发生率仅5%，克唑替尼组为64%。
图4. 基线无脑转移患者，脑转移作为首次进展事件的累积发生率
在安全性方面，患者的CNS不良事件（AE）大多为1/2级事件，可管可控，患者的耐受性良好。
亚洲亚组数据再次验证洛拉替尼的颅内疗效
在亚洲亚组分析中，洛拉替尼阻遏脑转移的作用同样亮眼。CROWN研究亚洲亚组中，洛拉替尼组基线无脑转移患者的中位PFS仍未达到，5年PFS率高达64%，HR值0.28（95% CI，0.16-0.52）[6]。图5.亚洲亚组基线无脑转移患者的PFS
洛拉替尼组的中位颅内无进展生存期长于克唑替尼组，分别为NR和14.6个月，两组5年内无颅内进展率分别为98%和16%，HR为0.01（95% CI，＜0.01-0.11）。亚洲亚组随访5年，洛拉替尼组未观察到颅内进展事件，对比克唑替尼组为61%。
图6. 亚洲亚组无颅内进展时间
图7. 脑转移累计发生率
综合以上数据可知，无论是全球人群还是亚洲亚组，洛拉替尼均展现出强大、持久地阻遏脑转移的效果，为患者的长生存做出积极贡献。2024年5月，CROWN研究全文刊登于Journal of Clinical Oncology（JCO），JCO原文指出，洛拉替尼的PFS数据，加之颅内疗效及安全性数据，为ALK阳性晚期NSCLC患者带来了前所未有的治疗结果，并为癌症靶向治疗树立了新的基准。
一例ALK阳性晚期NSCLC的治疗经过分享
储天晴教授和钱嘉琳教授分享的病例，正是CROWN研究长期获益群体的缩影。该患者确诊时为Ⅲ期（cT3N3M0），携带EML4-ALK融合（E6: A20，v3变异体）及TP53突变。
该患者于2021年8月9日入组CROWN研究，一线接受洛拉替尼靶向治疗。治疗超过1个月后，肺部病灶明显缩小，最大直径从28.47毫米（基线）缩小至19.44毫米，疗效评价达到PR。根据研究计划，患者定期接受胸部、腹部、盆腔和颈部增强CT以及脑部增强MRI检查。随访结果显示，肺部病灶持续缩小，疗效评价显示持续PR。目前，该患者已随访72个月，病情未见明显变化或进展。
图8. 基线和治疗约2个月的胸部CT扫描图像
该病例随访72个月未出现颅内进展的优异结果，与CROWN研究的数据相符，为洛拉替尼阻遏脑转移的作用提供了真实的临床佐证。
值得注意的是，该患者为EML4-ALK v3亚型，同时携带TP53突变。现有文献证据显示，相较于v1/v2型融合变体，EML4-ALK v3变体患者表现出更差的临床预后[7]。此外，作为重要的肿瘤抑制基因，TP53的突变对晚期NSCLC患者的生存结局也存在负面影响[8]，数据显示，约25%的ALK阳性晚期NSCLC患者同时存在TP53突变，这可能预示着更差的预后[9]。然而，尽管存在双重不良预后因素，但本例患者经一线洛拉替尼治疗仍获得72个月持续PR，这与CROWN研究分析结论一致，即无论患者EML4-ALK融合亚型（v1/v2/v3）和TP53突变状态，洛拉替尼组较克唑替尼组均展现出更显著的PFS优势。小结
NSCLC脑转移是导致患者死亡和生存质量下降的主要原因。从CROWN研究的5年随访数据到亚洲亚组分析，从全球人群到个体病例，洛拉替尼始终展现出治疗ALK阳性晚期NSCLC优秀疗效和持久的脑保护作用。未来，随着临床研究及实践的不断深入，洛拉替尼还将继续改写ALK阳性NSCLC的治疗格局。
专家简介
储天晴 教授
上海交通大学医学院附属胸科医院
临床研究中心主任、机构办公室主任、呼吸内科主任医师
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究委员会副主任委员
中华医学会中华肺癌学院执行秘书长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会常委
中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学分会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
专家简介
钱嘉琳 教授
上海市胸科医院呼吸内科副主任医师，医学博士
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会委员
参与多项国家
/市级科研课题，参与多项国际及国内多中心药物临床研究。近年以第一作者/通讯作者发表SCI论文7 篇，核心期刊论文3篇。参考文献：
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来源：医学界肿瘤频道一点号
