摘要：甲状腺眼病（TED）也被称为格雷夫斯眼眶病、格雷夫斯眼病或甲状腺相关性眼病。TED 累及的是发炎的眼外肌和眼眶脂肪，而非眼球本身，因此 “眼眶病” 似乎比 “眼病” 这个术语更合适。一些重要文献对该疾病进行过早期描述。因此，我们更倾向于使用中立的名称 TED。

编/译：陈康教授 解放军总医院第一医学中心

甲状腺眼病（TED/GO）：临床表现、流行病学、发病机制及管理

01 临床表现和分级

欧洲格雷夫斯眼眶病研究组（EUGOGO）和国际甲状腺眼病学会（采用视力 - 炎症 - 斜视 - 外观 [VISA] 分类工具）提供了 TED 临床检查的建议。

在日常临床实践和临床试验中，区分不同的症状组合是很有用的。不同的表现需要不同的治疗方法。

TED 分为四类：炎症、外观改变、运动障碍和复视，以及视功能丧失（包括威胁视力的表现）。所有类别都可分为病情改善、稳定或恶化。

为了评估软组织炎症程度，可以使用临床活动评分（CAS）或 VISA 炎症评分（图 1）。VISA 评分包括对一些炎症症状（如疼痛、肿胀或结膜水肿）的分级，并对疾病的改善、稳定或恶化情况进行说明。CAS 评估症状的有无，并包括三个疾病进展症状。首次就诊时 CAS 达到 3 分及以上（满分 7 分）或随访时达到 4 分及以上（满分 10 分），对白人TED 患者免疫抑制治疗的有效性具有较高的预测价值（图 1）。亚洲人的临界值可能更低（CAS ≥ 2 分，满分 7 分）。当CAS 与影像学或血清学因素，特别是疾病持续时间相结合时，预测准确性会显著提高。机器学习系统未来有望像经验丰富的专家一样提供可靠的评估。

图 1：炎症的 CAS 和 VISA 评分系统。

CAS 由主观和客观二元标准组成，包括三个疾病进展项目。VISA 由二元和定量标准组成，包括昼夜变化（0 表示无变化，1 表示早晨起床时炎症更严重）。上图展示了活动性甲状腺眼病（TED）患者的示例。下图展示了干眼症状，由于表面炎症，其表现与 TED 临床活动相似，应仔细区分。CAS 即临床活动评分；TED 即甲状腺眼病；VISA 即视力 - 炎症 - 斜视 - 外观评分系统。

使用以下测量方法记录眼睑形态的变化：眼睑外观、眼睑向下运动（von Graefe征）、眼睑闭合、上睑退缩（边缘反射距离 - MRD1，即上睑缘与瞳孔中心之间的距离）和下睑退缩（MRD2，即下睑缘与瞳孔中心之间的距离）。提上睑肌纤维化主要导致 MRD1 增加，而眼球突出会导致 MRD1 和 MRD2 均增加（图 2）。眼科医生通过染色评估眼表干燥情况并进行评分。应使用赫特尔突眼计测量眼球突出度。与疾病发作前的旧照片进行对比非常有用。

图 2：欧洲格雷夫斯眼眶病研究组（EUGOGO）严重程度分级

轻度、中重度和威胁视力的甲状腺眼病（TED）患者示例。上图显示轻度 TED：患者右眼眼睑退缩（边缘反射距离 [MRD] 为 17 毫米），下视时眼睑滞后。中图显示 TED 的三种不同表型：仅眼球突出的 “白眼” 患者、仅斜视的老年患者，以及具有所有表现（即炎症、眼球突出和运动障碍）的患者。下图（左）显示一名患有甲状腺功能异常性视神经病变（DON）和充血（即巩膜表层静脉流出受阻，MRI 扫描显示眶尖拥挤）的患者，（右）显示一名角膜溃疡、严重结膜水肿和眼睑闭合不全的患者。DON 即甲状腺功能异常性视神经病变；EUGOGO 即欧洲格雷夫斯眼眶病研究组；OD 即右眼；MRD 即边缘反射距离；TED即甲状腺眼病。

内分泌科医生可以使用戈尔曼评分（即无、间歇性、不恒定或恒定复视）或 VISA 评分（即无、注视时、间歇性或恒定复视）评估复视，并通过移动注视目标定性评估眼球运动。眼科医生或视轴矫正师可以精确量化单眼运动范围和双眼单视场。此外，影像学检查对于评估受累肌肉的炎症活动度和体积增加非常有用（图 3）。

图 3：患有甲状腺功能异常性视神经病变（DON）和活动性甲状腺眼病（TED）的患者示例。

患者正面照片（A），临床活动评分（CAS）为 6 分（满分 7 分），侧面照片（B）。视野显示典型的下象限缺损，上半部分也有缺损（C 和 D）。MRI T1 涡轮自旋回波（TSE）序列横断面显示眶尖拥挤（E）。MRI T2 TSE 序列冠状面显示发炎的眼外肌（F）。骨 CT 扫描显示眶尖狭窄（G）。MRI T2 TSE 序列横断面显示发炎的眼外肌以及视神经周围脑脊液积聚（H）。CT 冠状面显示眶尖拥挤，即所有眼外肌均增厚（I）。CT 平扫轴位显示眶尖拥挤，红色箭头指示增厚的内直肌，该肌肉使筛骨纸板变形（J）。DON 即甲状腺功能异常性视神经病变；TED 即甲状腺眼病；TSE 即涡轮自旋回波。

视功能评估可通过多种测试进行，主要由眼科医生操作：

（1）使用最佳矫正视力测量视力，必要时使用针孔视力；

（2）评估眼表干燥情况；

（3）测量眼压（必要时在不同注视方向测量）；

（4）测试瞳孔反应；

（5）进行裂隙灯和眼底检查。

对于主观感觉视功能下降或怀疑有视神经受压（眶尖拥挤）的情况，可以进行视野检查（典型的下象限视野缺损；图 3）、色觉测试或影像学检查。

应测量甲状腺功能（如促甲状腺激素 [TSH]、游离甲状腺素 [FT4]、游离三碘甲状腺原氨酸 [FT3]、促甲状腺激素受体 [TSHR] 抗体和甲状腺过氧化物酶 [TPO] 抗体）。还应检查脂质代谢情况（如总血清胆固醇水平和血清低密度脂蛋白胆固醇水平，见风险因素部分）。测量 TSHR 抗体用于诊断，并且在 TED 病程中也用作生物标志物。TPO 抗体作为 TED 的生物标志物并无帮助，然而，在没有 TSHR 抗体的情况下，TPO 抗体和甲状腺球蛋白抗体可用于诊断 TED。

影像学检查的主要适应证是鉴别诊断和疑似视神经病变。CT 和 MRI 对评估 TED 的严重程度和活动度有重要价值。这两种方法在评估严重程度方面相当，但 CT 能更好地评估骨骼情况，因此在规划眼眶减压手术时更受青睐。CT 检查速度快且应用广泛，适用于急诊情况。

所有可用的TED 治疗指南都根据疾病的严重程度给出了建议。EUGOGO 指南将疾病分为轻度、中重度或威胁视力三类（图 2）。

然而，并非每位TED 患者都有所有的表现。也有许多患者仅表现为进行性眼球突出或进行性运动障碍，而没有明显的炎症临床体征，即“白眼” 表型（图 2）。随着各种有效药物的日益普及，未来 TED 的治疗需要根据其具体表现进行个体化定制。因此，如果 TED 主要表现为炎症，应采用免疫抑制和生物制剂的多种组合治疗；如果主要为增殖性病变，则应采用胰岛素样生长因子 1 受体（IGF-1R）阻断剂、西罗莫司、眼眶照射，后期可进行手术治疗。治疗的程度还应根据风险因素以及甲亢的严重程度或 TSHR 抗体水平进行调整。

02 流行病学和风险因素

据估计，欧洲TED 的患病率约为每 10 万人中有 100 人患病。瑞典的年总发病率为每 10 万人中有 4.1 人患病，丹麦中重度 TED 的患病率在女性中为 2.67，男性中为 0.54。20 世纪 80 年代，美国的发病率高于 21 世纪 20 年代：女性每 10 万人年的发病率分别为 16 例和 8.9 例，男性分别为2.9 例和 1 例。在格雷夫斯甲亢患者群体中，TED 的总体患病率为 40%。在格雷夫斯眼眶病患者中，TED 大多为轻度（约 77%）或中重度（22%），很少出现威胁视力的情况（1%）。基线时为轻度 TED 的患者中，2.4%会进展为中重度 TED，58% 会完全缓解。患病率和发病率在过去几十年可能有所下降，但这一点存在争议。不过，新诊断的患者中病情较轻的 TED 比例有所增加。

在欧洲，约80% 的 TED 患者为女性，过去 20 年性别分布保持不变。在亚洲人群中，TED 患者的男女比例接近相等。欧洲 TED 患者的平均发病年龄为女性 50 岁，男性 52 岁。中重度或威胁视力的 TED 患者比轻度 TED 患者年龄更大（54 岁对 44 岁）。在日本，TED 发病更早，女性为 39 岁，男性为 43 岁。然而，最近一项研究表明，患 TED 的患者年龄更小（35 岁对42 岁，p

男性与更严重的TED 相关。1 型和 2 型糖尿病患者复视和斜视的患病率较高，而与非糖尿病女性相比，眼球突出的患病率较低。糖尿病患者发生甲状腺功能异常性视神经病变（DON）的风险也增加。此外，胆固醇升高似乎与 TED 有关。

4.3% 的 TED 患者甲状腺功能正常或减退。此外，这些患者中有 2.6% 被发现患有桥本甲状腺炎。甲亢和甲减都与 TED 的发生或进展有关。甲亢持续时间显著增加了患 TED 的风险（甲亢持续时间超过 4 个月与不足 1 个月相比，优势比 [OR] 为3.35，95% 置信区间 1.47 - 7.64）。TED 的活动度和严重程度与 TSHR 抗体浓度相关。TSHR 抗体浓度越高，患 TED 的风险越大。抗 TPO 抗体水平低与患 TED 的风险增加有关。值得注意的是，即使 CAS 仅为 1 分，也表明 TED 有进一步恶化的风险（即多变量 OR 为 4.45，95% 置信区间 2.11 - 9.42）。

大约 40 年前，吸烟首次被认为是患 TED 的风险因素。许多研究证实，吸烟是 TED 发生的最具影响力的可控风险因素。格雷夫斯病患者中 TED 的患病率随每日吸烟量的增加而上升，戒烟可降低患 TED 的风险。使用放射性碘治疗格雷夫斯甲亢会增加患 TED 或使病情恶化的风险。此外，吸烟者接受放射性碘治疗时，风险进一步增加（放射性碘治疗与药物治疗相比，OR 为 4.05 [95% 置信区间1.95 - 8.43]，当前吸烟 OR 为 5.20 [95% 置信区间 1.10 - 5.30]）。

03 发病机制

骨髓来源的成纤维细胞（存在于眼眶内或最近来源于巨噬细胞等）在 TED 发病机制中起着核心作用。这些眼眶成纤维细胞表达相当高水平的 TSH 受体。TSH 受体抗体识别眼眶成纤维细胞，导致亲水性糖胺聚糖（主要是透明质酸）生成增加，并分化为肌成纤维细胞和脂肪细胞，这解释了眼外肌增大（水肿）、眼眶脂肪增多（脂肪生成）以及眼眶结缔组织纤维化的原因。血清 TSH 受体抗体浓度与 TED 的临床活动度和严重程度直接相关，这强烈表明 TSH 受体是 TED 的主要自身抗原。支持这一观点的有力证据来自对小鼠进行人 TSH 受体 A 亚基的基因免疫，从而建立了 TED 的临床前动物模型。约 85% 的小鼠发生甲亢，产生刺激性 TSH 受体抗体，甲状腺出现弥漫性滤泡肥大或增生，与人类格雷夫斯甲亢的病理表现极为相似。此后，70 - 100% 的小鼠出现类似 TED 的症状，表现为结膜发红、眼睑增厚、眼球突出、肌病、纤维化和脂肪生成。早期有一波巨噬细胞和抗原特异性 T 细胞浸润到眼眶组织中，CD8 + T 细胞增殖，而 CD4 + CD25 + FOXP3 + 调节性 T 细胞（Treg）下调，同时存在大量促炎细胞因子。参与 T 细胞受体信号传导、增殖、黏附、炎症和细胞毒性的基因均上调。在源自小鼠 TED 的培养眼眶成纤维细胞中，TSHR 抗体刺激可增强透明质酸生成和脂肪生成。在缺氧条件下或香烟烟雾提取物中，眼眶成纤维细胞与巨噬细胞共培养可诱导缺氧诱导因子 - 1α，促进炎症和脂肪生成。小鼠 TED 模型虽有一定价值，但并不完美，因为小鼠眼眶缺乏人类那样坚实的骨壁。人类 TED 中眶内压升高可能导致 Yes 相关蛋白（YAP）表达增加，YAP 是一种对机械刺激作出反应的机械转导蛋白，介导了炎症向纤维化的转变。

与 TSHR 类似，IGF-1R 在眼眶成纤维细胞中也上调。然而，IGF-1R 不能被视为 TED 的另一种主要自身抗原。对 IGF-1R 的 α 亚基进行基因免疫不会引起小鼠甲状腺或眼眶组织的任何变化。此外，10% 的 TED 患者和 11% 的对照者血清中可检测到 IGF-1R 抗体，但这些抗体无法激活 IGF-1R。这些 IGF-1R 抗体的生物学意义尚不清楚。有确凿证据表明，从 TED 患者体内分离的免疫球蛋白不能直接激活 IGF-1R，即不存在刺激性 IGF-1R 抗体。然而，有证据表明在 TED 中 TSHR 和 IGF-1R之间存在功能性相互作用。TSH 和 IGF-1 同时激活可协同增加眼眶成纤维细胞的透明质酸分泌。IGF-1R 抑制剂（林西替尼）可抑制 TSH 对透明质酸的刺激作用。从人类 TED 血清样本中提取的免疫球蛋白对透明质酸的刺激作用可被部分但并非全部 IGF-1R阻断抗体抑制。TSHR 和 IGF-1R 在物理上紧密相邻，由 β- 抑制蛋白 1 作为支架，这是TSHR-IGF-1R 相互作用所必需的。因此，似乎存在两条 TSHR 下游信号通路：（1）不依赖 IGF-1R，涉及环磷酸腺苷（cAMP）；（2）依赖 IGF-1R，涉及肌醇 1,4,5 - 三磷酸（IP3） 。替妥木单抗是一种人源化单克隆抗体，可抑制 IGF-1 与 IGF-1R 的结合，但不与 TSHR 结合。替妥木单抗通过抑制 TSHR 与 IGF-1R 的相互作用，阻断依赖 IGF-1R 的信号通路（而非不依赖 IGF-1R 的信号通路），在 β- 抑制蛋白 1 基因敲低的 TED 眼眶成纤维细胞中，其抑制作用消失，这一现象证实了上述机制。

除 TSHR 抗体外，T 细胞在 TED 发病机制中也起着重要作用。血管内皮细胞上高表达的 HLA-DR 蛋白和黏附分子促进了免疫活性细胞向眼眶的浸润。浸润细胞主要由 CD4+ T 细胞组成，此外还有树突状细胞、巨噬细胞、肥大细胞和少量 B 细胞。眼眶成纤维细胞过度表达 TSHR 和 IGF-1R，CD40 或 CD40L 的连接使得它们能够与浸润的 T 细胞直接相互作用，进而导致多种细胞因子的释放，放大免疫反应（尤其是通过白细胞介素 [IL]-6 或 IL-6 放大器）。辅助性 T 细胞 1（Th1）淋巴细胞产生炎症细胞因子，如 IL-1β、IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素 γ（IFNγ），这些细胞因子在 TED 发病早期占主导地位，而 Th2 细胞（产生 IL-4、IL-5、IL-10 和 IL-13）通常在疾病后期表达。TED 患者的 Th17 水平也较高，调节性 T 细胞数量较低。与对照组相比，以及与非活动性 TED 相比，这些变化在活动性 TED 中更为明显。

目前尚未明确TED 特有的易感基因（在无 TED 的格雷夫斯甲亢患者中不存在）。表观遗传学在 TED 中的作用可能存在，因为眼眶成纤维细胞在受到刺激性 TSHR 抗体刺激后，其全基因组 DNA 甲基化会发生变化。吸烟是 TED 最重要的环境因素。新出现的证据表明，肠道微生物群可能调节 TED 的严重程度，这在人类和小鼠中均有体现。一些研究将 COVID-19 疫苗接种与 TED 联系起来，不过还需要更多证据来证实和深入研究这一课题。免疫重建综合征很少引发TED：用于治疗多发性硬化症的阿仑单抗，会使 32% 的患者出现格雷夫斯甲亢，0.05% 的患者出现大多为轻度的 TED。

表：促成TED 发生或进展的因素

OR = 优势比；RR = 相对危险度；TED = 甲状腺眼病；TES = 总眼评分；TSH = 促甲状腺激素；TSHR = 促甲状腺激素受体；T4 = 甲状腺素；T3 = 三碘甲状腺原氨酸。TSH 受抑制时 T4 或 T3 升高、TSH 升高伴 T4 和 T3 正常、TSH 升高伴 T4 降低。TES 是由NOSPECS 系统衍生而来，通过将存在的每个类别乘以其等级（a = 1，b = 2，c = 3）得出加权总分，即TES（满分 45 分）。NA = 不适用。NOSPECS = 无体征或症状、仅有体征、软组织受累、眼球突出、眼外肌受累、角膜受累和视力丧失 。

04 疾病管理的一般措施

应尽可能消除风险因素（见表）。吸烟者 TED 的治疗效果较差。应建议所有患者戒烟，并为他们提供实现这一目标的支持措施。在活动性 TED 患者中，除非联合口服糖皮质激素，在存在多种风险因素时甚至联合静脉注射类固醇，否则不应采用放射性碘治疗格雷夫斯甲亢。在非活动性 TED 病例中，可考虑不使用类固醇的放射性碘治疗。放射性碘治疗后 TED 风险增加，可能是由于 TSHR 抗体长期升高所致。相比之下，甲状腺切除术后和抗甲状腺药物治疗期间，TSHR 抗体在 1.0 - 1.5 年后降至正常上限范围。指南不推荐全甲状腺消融（即甲状腺切除术加放射性碘）。理论上，在格雷夫斯病早期进行全甲状腺消融，可消除甲状腺局部仍在产生的 TSHR 抗体，治愈甲亢，从而预防 TED；然而，支持这一观点的证据并不确凿。对于先前接受过甲状腺切除术但仍有甲状腺残留的不稳定 TED 患者，有时会采用放射性碘甲状腺消融治疗。因此，TED 合并甲亢通常采用抗甲状腺药物治疗。长期服用甲巯咪唑 8 年是可行的，在 5 - 20 年的随访中，不会使 TED 病情恶化或引发新的 TED 病例。TED 患者中甲亢复发更为常见，尤其是吸烟者、40 岁及以下的患者，以及 TSHR 抗体水平较高的患者。

应始终评估患者的生活质量。TED 生活质量（TED-QOL）评估简单快捷（1.6 分钟即可完成）；格雷夫斯眼眶病生活质量（GO-QOL）评估所需时间较长，为 3.1 分钟，包含 8 个关于视力和8 个关于外观的问题。GO-QOL 评分范围为 0（最差）至 100（完美），活动性 TED 患者的视力（53 分）和外观（41 分）评分低于非活动性 TED 患者（视力 86 分，外观69 分）。GO-QOL 在全球范围内被用于随机临床试验，作为（主要）结局指标，同时也推荐在日常临床实践中使用。GO-QOL 有多种语言版本，可从 EUGOGO 网站免费下载。

除病情最轻的患者外，建议所有 TED 患者进行多学科团队会诊。目前，许多国家都设有甲状腺 - 眼科联合门诊。也有针对非专科中心的管理指南和转诊途径。应考虑对所有患者采取局部措施，尤其是要酌情使用人工泪液。TED 患者的干眼症与眼球突出和眼睑退缩导致的眼表暴露增加有关，这会加速泪液蒸发。过度蒸发可能导致泪膜渗透压异常升高，而泪液高渗可能会损害角膜上皮细胞。干眼症症状可通过使用人工泪液和夜间涂抹眼膏来缓解。上睑退缩可通过在提上睑肌或穆勒肌注射肉毒杆菌毒素来改善。如果复视没有旋转成分且不超过 40 棱镜度，可使用棱镜进行矫正。对于全身使用皮质类固醇有禁忌证的患者，局部球周注射曲安奈德治疗孤立症状也可能取得成功。

05 疾病管理的非手术治疗

炎症性 TED可定义为 CAS 达到 3 分及以上（满分 7 分）或评分达到 4 分及以上（满分10 分）。当 CAS 较低时，可通过影像学检查诊断肌肉炎症。所有 TED 患者都应采取一般措施。

轻度 TED

建议使用硒治疗活动性轻度 TED。在缺硒地区，患者补充硒 6 个月，可改善 CAS 和生活质量。目前尚无证据支持在中重度 TED 患者中使用硒。观察性研究发现，血浆硒水平与 2 型糖尿病之间存在显著关联，而随机对照试验（RCT）并未证实这种联系。

中重度 TED

一线治疗

EUGOGO 指南以及美国甲状腺协会（ATA）和欧洲甲状腺协会（ETA）的共识声明均推荐糖皮质激素作为中重度 TED 的首选一线治疗药物（EUGOGO 指南建议在静脉注射糖皮质激素的基础上加用霉酚酸酯）。静脉注射糖皮质激素通常每周输注 1 次，共 12 次，其中前 6 次输注甲泼尼龙，每次剂量为 0.5g，后 6 次每次剂量为0.25g，累积剂量为 4.5g。仅有一项 RCT 对静脉注射糖皮质激素与安慰剂进行了比较，结果显示，6 名接受糖皮质激素治疗的患者中有 5 名（83.3%）治疗效果良好，而 9 名接受安慰剂治疗的患者中仅有 1 名（11.1%）治疗有效。静脉注射糖皮质激素可使 58% - 83% 的患者炎症性疾病活动度得到改善，而口服糖皮质激素疗效较差且副作用更多。最近的一项荟萃分析和系统评价证实，静脉注射糖皮质激素对眼球突出的改善作用甚微。

然而，静脉注射糖皮质激素对复视的影响存在争议。Zang 及其同事进行的一项荟萃分析评估了静脉注射糖皮质激素治疗后的眼球运动变化，该分析纳入了 7 项随机研究和 8 项非随机研究。在随机试验中，21 名患者中有 12 名（57.1%）眼球运动得到改善，7 名中有 1 名（14.3%）病情恶化。64 名患者中有 23 名（35.9%）复视消失，61 名患者中有 17 名（27.9%）复视改善。在非随机试验中，105 名患者中有 26 名（24.8%）复视消失，116 名患者中有 40 名（34.5%）复视改善。另一方面，Douglas 及其同事的荟萃分析表明，与安慰剂相比，静脉注射糖皮质激素对复视的改善作用不明显（OR 2.69，95% CI 0.94 - 7.70）。不同研究结果的对比表明，疾病持续时间越长，复视治疗取得积极效果的可能性越低。似乎只有高剂量的静脉注射糖皮质激素（6 次输注甲泼尼龙，每次 0.75g，随后 6 次每次 0.5g，总剂量 7.5g）才能对复视产生影响。不建议使用高剂量（累积剂量＞8.0g）的甲泼尼龙，因为这会增加包括肝毒性在内的风险。监测副作用至关重要。严重不良事件虽不常见，但在高剂量使用时可能发生。

静脉注射糖皮质激素可与放疗和改善病情的药物联合使用。系统评价和荟萃分析表明，单独进行眼眶放疗或联合静脉注射糖皮质激素，可预防 DON、改善眼球运动并降低 CAS。对于年龄小于 35 岁的患者以及患有高血压或糖尿病视网膜病变的患者，应谨慎考虑眼眶放疗。

球周注射曲安奈德可减轻复视并减小眼外肌大小，且无全身或眼部副作用。与放疗联合使用时，球后注射皮质类固醇的疗效不如静脉注射糖皮质激素。

替妥木单抗的研究报告显示，患者眼球突出平均减少 3.32mm。41 名患者中有 24 名（58.5%）的 CAS 降至 0 - 1分，28 名（68.3%）患者的复视评分降低。在该试验的扩展阶段，34 名患者中有 10 名（29.4%）出现复发。在复发患者中，8 名中有 5 名（62.5%）对再次治疗有反应。在实际临床中，156 名患者中有 102 名（65.4%）眼球突出得到改善。

对治疗抵抗的患者再次接受替妥木单抗治疗后，64 名患者中有 55 名（85.9%）眼球突出减轻，60 名（93.8%）CAS 降低，38 名（69.1%）复视减轻。替妥木单抗可减轻部分患者的复视，但目前尚不清楚这种效果能持续多久以及反应的稳定性如何。72 周时的复发率为 38%，在停药后长达 2 年的上市后评估中，复发率增至 63%。替妥木单抗可能会引起多种不良反应，包括肌肉痉挛、恶心、脱发和腹泻。131 名患者中有 40 名（30.5%）出现听力损失，其中约一半病例可能为永久性听力损失。在这些不良反应中，听力损失备受关注。听力损失主要发生在高频段，尤其是高音调声音，如小提琴和女高音的声音，且在老年人中更为常见。替妥木单抗导致听力损失的原因尚不清楚，但内耳含有对听力至关重要的 IGF-1 受体。10% - 30% 接受替妥木单抗治疗的患者会出现高血糖。替妥木单抗禁用于炎症性肠病患者和妊娠期妇女。

替妥木单抗价格高昂，超过 30 万美元，且尚未获得欧洲药品管理局的批准。鉴于其高昂的价格、潜在的副作用以及较高的复发率（需要额外治疗），进行全面的成本效益分析至关重要。英国国家卫生与临床优化研究所目前正在评估替妥木单抗的临床疗效和成本效益。

根据 ATA 和 ETA 的共识声明，替妥木单抗被认为是控制疾病活动、改善眼球突出、复视和眼球运动问题的首选治疗药物。然而，EUGOGO 指南将替妥木单抗归类为二线治疗药物，因为在制定该指南时，其长期疗效和安全性数据不足，地理可及性有限，且成本高昂。

一项 RCT 对静脉注射糖皮质激素联合霉酚酸酯与单独使用静脉注射糖皮质激素进行了比较。两组的复发率相似，添加霉酚酸酯并不能预防 DON，也不能减轻眼球突出的严重程度或范围。然而，事后分析表明，霉酚酸酯可能对活动性中重度 TED 患者有益。一项 RCT 和另一项前瞻性非随机试验表明，霉酚酸酯联合糖皮质激素既有效又安全。在 EUGOGO 指南中，中重度 TED 的一线治疗方案是静脉注射糖皮质激素联合霉酚酸酯。

回顾性观察研究显示了托珠单抗治疗 TED 的疗效，包括减轻眼球突出。一项双盲 RCT 比较了托珠单抗与安慰剂，结果显示患者眼球突出平均减少 1.5mm。托珠单抗对治疗难治性 TED、DON 有效，并可降低 TSHR 抗体水平。最近的一项系统评价和荟萃分析表明，托珠单抗可有效减轻炎症和眼球突出，但对复视无效。托珠单抗的主要不良反应包括感染易感性增加、中性粒细胞减少和肠穿孔。不过，据报道其总体安全性良好。

二线治疗

两项单中心RCT 关于利妥昔单抗有效性的报告结果相互矛盾，这可能是由于疾病持续时间的差异，凸显了早期使用利妥昔单抗的重要性。利妥昔单抗可减轻炎症，但对眼球突出或复视无显著影响。利妥昔单抗在治疗 1 年后仍能维持疗效，即使是先前接受过糖皮质激素治疗的患者也是如此。然而，利妥昔单抗也会增加感染风险并引发细胞因子风暴，这两者都是严重的不良反应。

环孢素单药治疗效果并不显著。然而，与静脉注射糖皮质激素联合使用时，环孢素可用于对单独静脉注射糖皮质激素无反应且无其他治疗选择的患者。环孢素有严重的副作用，如不可逆的肾功能损害和高血压。同样，硫唑嘌呤单药治疗 TED 也无效。硫唑嘌呤与放疗或糖皮质激素联合使用时有效。硫唑嘌呤的主要副作用是骨髓抑制和感染易感性增加。

最近一项研究发现，24 周后，15 例中重度 TED 患者接受口服西罗莫司治疗，其中 13 例（86.6%）病情改善，而14 例接受静脉注射糖皮质激素治疗的患者中只有 4 例（26.6%）病情改善，且未发生严重不良事件。48 周后，单独口服西罗莫司与静脉注射糖皮质激素疗效相当。在 1 例 TED 合并纤维化的患者中，西罗莫司和糖皮质激素联合使用改善了复视并恢复了双眼视野。在一小系列对类固醇耐药的患者中，低剂量西罗莫司治疗显著改善了复视和 CAS 评分。

多项研究表明，胆固醇水平升高是 TED 的一个风险因素。他汀类药物的作用包括降低胆固醇水平、减轻炎症和抑制纤维化。一项RCT 显示，在静脉注射糖皮质激素方案中添加口服阿托伐他汀，可在 12 周和 24 周时改善总体治疗反应。最近的一项系统综述也证实了他汀类药物在 TED 治疗中的有益作用。其他药物，如甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂、静脉注射免疫球蛋白和生长抑素类似物等，疗效较差或安全性不佳。

威胁视力的紧急情况的治疗

视神经受压或眼睑闭合不全导致角膜溃疡，可导致视力丧失。有时，尽管病情在进展，但却没有炎症的临床体征。根据 EUGOGO 指南以及 ATA 和ETA 的共识声明，糖皮质激素是活动性威胁视力的 TED 唯一的非手术治疗选择。如果患者在 2 周内对静脉注射糖皮质激素治疗无反应，则需要紧急进行眼眶减压手术。视乳头水肿和明显的视野缺损表明静脉注射糖皮质激素不太可能有效，在这种情况下，立即进行手术减压是首选方案。

DON 的特点是眼眶组织密集堆积，需要迅速减小眼眶容积。文献证据表明，替妥木单抗和托珠单抗是特别有效的治疗药物，尤其是在先前的糖皮质激素治疗无效的情况下。Tamhankar 及其同事进行的一项研究纳入了个人病例并进行了文献检索，他们报告称，24例 DON 患者接受替妥木单抗治疗后，21 例（87.5%）视力和视野迅速改善，其中 18 例（75.0%）仅在两次输注后就有改善。在一系列接受托珠单抗治疗的 DON 患者中，没有患者需要紧急减压，且视力有显著改善。相比之下，据 Currò 及其同事报道，最初接受静脉注射糖皮质激素治疗的患者中，只有 42.5% 能够避免紧急减压，Wakelkamp 及其同事的报告则为 55%。因此，替妥木单抗和托珠单抗都是治疗 DON 有前景的药物。放疗可作为静脉注射糖皮质激素治疗 DON 的辅助疗法，但目前只有回顾性研究。

非炎症性进展性TED 的治疗

当 CAS 评分较低，影像学检查结果未显示眶内炎症，但疾病仍在进展时，即为非炎症性进展性 TED。4 例 CAS 评分为 0 的患者接受替普罗组单抗治疗后，眼球突出平均减少 2.6±1.2mm。在一项针对病程较长（≥1 年）的非活动性 TED 患者的RCT 中，替妥木单抗治疗组眼球突出的减少幅度（-2.41mm）明显大于安慰剂组（-0.92mm）。TED 的管理流程见图4。

图 4：TED 的管理流程，有助于选择最合适的个体化治疗方案，平衡（长期）疗效、安全性和价格。

(A) 当生活质量严重受损时，轻度 TED 可按中重度 TED 进行管理。(B) 存在复视的TED。(C) 静脉注射糖皮质激素可与霉酚酸酯联合使用，尽管其附加价值有限；利妥昔单抗可减轻炎症，但对眼球突出或复视无显著影响，应在疾病早期使用（IL-6R 阻断剂对皮质类固醇耐药的患者有效）。(D) 若 6 周后未见疗效，则停止静脉注射糖皮质激素治疗。(E) 需要更高剂量，例如在第一周连续 3 天每天使用 1000mg，第二周重复使用。(F) 定义为第 2 周末仍无改善。IGF-1R = 胰岛素样生长因子 1 受体；IL-6R = 白细胞介素 6 受体；IVGC = 静脉注射糖皮质激素；TED = 甲状腺眼病。

06 手术治疗疾病管理

如果 TED 病情稳定至少 6 个月且甲状腺功能得到良好控制，持续性的缺陷可通过手术矫正。手术通常按照以下顺序进行：（1）骨性和脂肪性眼眶减压术；（2）眼肌手术；（3）眼睑手术。内侧壁减压术尤其容易引发新的水平斜视。单独的外侧壁减压术对眼球运动的影响较小。眼睑位置的变化与减压技术和眼球突出的减轻程度有关，在联合手术时尤为重要。斜视矫正术对视觉功能评分的改善最大，优于眼眶减压术和眼睑手术。眼眶减压术对外貌评分的改善最为显著。

骨性和脂肪性眼眶减压术

骨性减压术的手术入路包括经眶、经颅、经上颌窦和经鼻入路。手术入路主要受外科医生的专业技能影响。减压的眼眶壁数量和位置取决于期望的眼球突出减轻程度和视神经受累情况（例如，对于 DON，最好进行内侧减压）。由于外侧壁并发症发生率较低，通常首先处理外侧壁。对于大多数患者，骨性眼眶减压术的适应证在疾病非活动期确定，主要目的是减轻令人困扰的眼球突出、改善静脉回流从而减轻球后压迫感，以及减少严重的泪膜紊乱。作为紧急措施进行减压的适应证主要是 DON，最好进行内侧壁减压。75% - 90% 的患者 DON 症状可改善或完全恢复。高剂量类固醇也可提高治疗有效率。脂肪切除术或脂肪减压术可与骨性减压术联合进行，也可单独实施。脂肪腔可经皮（主要用于上眼睑）或经结膜（下眼睑无多余皮肤时）进入。脂肪体积和眼球突出度与年龄呈负相关，在选择患者时应考虑这一点。报告的主要并发症包括眼眶血肿、感觉神经损伤和复视（0 - 25%）。

斜视手术

在规划眼肌手术时，应参考 MRI 扫描或 CT 图像以确定受累的肌肉。纤维化眼肌的后徙术（包括使用植入物）是首选的手术方式。恢复双眼对称的眼球运动以获得尽可能大的双眼单视场非常重要，这可能需要在第二或第三阶段甚至一开始就对未受累的眼肌进行手术。先前进行过减压手术的患者，斜视角度的减小幅度较小，成功率（即实现的双眼单视场）也较低。

眼睑手术

眼睑手术可与其他手术联合进行，但通常是最后一步。上睑延长术可采用全层睑板切开术或经结膜入路。下睑延长术通常使用移植物（如巩膜、Tutopatch 补片或取自对侧眼睑的睑板 - 结膜移植物）。切除多余的皮肤和眶脂肪，以及重新定位泪腺和眉毛，可显著改善外观。

未来治疗

TED 的新治疗方法主要针对 TSHR 和 IGF-1R。K1-70是一种从一名患有甲减且存在 TSHR 抗体的患者淋巴细胞中分离出的高亲和力单克隆 TSHR 阻断抗体。在一项 1 期临床试验中，K1-70 降低了 TED 患者的CAS 评分并减轻了眼球突出。另一种抑制性 TSHR 抗体（GenSci098）已获得美国食品药品监督管理局的临床试验许可。新型低分子量 TSHR 拮抗剂（如 SYD5115、ANTAG和 S37a）在体外显示出阻断 TSHR 过度激活的能力。所有这些药物都有可能同时治疗甲亢和 TED，这是其最重要的优势。

目前正在研究各种新型 IGF-1R 拮抗剂。一项 3 期试验（THRIVE）报告了每 3 周静脉输注5 次（每次剂量 10mg/kg）的结果：70% 的患者眼球突出减少 2mm 或更多，54% 的患者复视消失，64% 的患者 CAS 评分降至 1 分或更低 。林西替尼是一种口服小分子 IGF-1R 抑制剂，在 TED 动物模型中显示出有前景的结果，其 3 期试验结果预计于 2025 年公布。另一种有前景的方法是使用针对新生儿可结晶片段受体（FcRn）的阻断抗体，该抗体可减少 FcRn 介导的 IgG 循环，促进 IgG 抗体的降解。一项概念验证试验中，每周皮下注射 680mg 巴托利单抗，12 周后TSHR 抗体降低了 60% 。在解决了第一代 FcRn 抑制剂对血清胆固醇的不良影响后，将开展巴托利单抗和依加莫德的新试验。直接针对免疫系统病理性激活的治疗方法仍然很重要。IL-6 通路在免疫调节中起关键作用，使用阻断抗体（如司妥昔单抗）靶向 IL-6R 的 3 期试验正在进行中。在世界卫生组织的试验主页上，可找到一百多项正在进行或计划进行的TED 试验。事实上，新治疗方法的研发竞争十分激烈。

2022 年Cheetham 及其同事开展的开创性试验，率先在新出现的自身免疫性甲亢患者中实施早期免疫抑制治疗，以预防该疾病的严重病程。这种预防性研究设计非常适合应用于 TED 的防治。

结论

在过去几十年中，TED 的发病率和患病率可能有所下降，这可能与人们对风险因素（如吸烟）的关注度提高，以及对格雷夫斯甲亢的更快诊断和早期治疗有关。已建立了可靠的 TED 动物模型，确凿证明 TSHR 是 TED 的主要自身抗原。TSHR 和IGF-1R 之间的相互作用由 β - 抑制蛋白支架介导。因此，人们了解到替妥木单抗（即阻断 IGF-1R 但不与 TSHR 结合）能显著改善治疗效果。尽管替普罗组单抗有明显的副作用（尤其是耳毒性）、高昂的成本和较高的复发率，但它已经对治疗方案产生了影响。然而，替普罗组单抗既不能调节免疫反应，也不能影响甲状腺疾病的病程。除甲泼尼龙外，IGF-1R 阻断剂和新一代免疫调节剂的明确作用仍在研究中。期待未来会出现同样创新且有效的治疗方法。

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来源：医脉通内分泌科