摘要：近年来，随着全球超重/肥胖问题的日益严重，其对心血管健康的影响也备受关注。《中国心血管健康与疾病报告2023》明确指出，超重/肥胖会增加心血管疾病（CVD）负担。根据全球疾病负担研究（GBD）数据估算，2019年我国归因于高体质指数（BMI）的CVD死亡人数为
*仅供医学专业人士阅读参考
目前，生活方式干预、药物治疗和减重代谢手术是治疗肥胖症的常用手段。生活方式干预无疑是干预体重管理的“第一道防线”，但单纯生活方式干预减重效果有限，且难以长期坚持。作为体重管理的重要手段的药物治疗，在改善CVD预后方面效果有限。回顾过往，国内外已批准的体重管理药物中，尚无一种能够同时实现有效减重与显著改善超重/肥胖患者心血管结局的“双赢”效果。而减重代谢手术，虽有其独特的减重优势，但高昂的费用和术后可能引发的并发症，使其应用范围受到诸多限制。由此可见，超重/肥胖的管理领域仍存在诸多未被满足的临床需求，亟待突破。
在此背景下，SELECT研究结果的出炉为超重/肥胖合并CVD管理带来了全新希望。该研究证实了长效胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽（减重版）能够降低超重/肥胖且不合并糖尿病的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的心血管事件风险[2]。SELECT研究的后续分析更是“锦上添花”，进一步证实司美格鲁肽（减重版）在合并CVD的超重/肥胖患者中的心血管获益，独立于其减重效果，这一发现无疑为超重/肥胖合并CVD管理开辟了全新路径，有望改写未来治疗格局。
MACE风险降低达20%！司美格鲁肽（减重版）为超重/肥胖合并CVD患者心血管健康保驾护航
2023年公布的SELECT研究旨在评价司美格鲁肽（减重版）对超重/肥胖合并CVD的非糖尿病患者主要不良心血管事件（MACE）发生风险的影响。研究共纳入17604例年龄≥45岁，BMI≥27kg/m2，合并心血管疾病（既往心肌梗死、既往卒中或有症状的外周动脉疾病）且无糖尿病病史的患者，按1:1随机分为安慰剂组和司美格鲁肽（减重版）组。研究结果显示，平均随访39.8个月，司美格鲁肽（减重版）组患者体重减轻从基线开始，大约在第65周达到最低点。此后，体重减轻效果得以维持。在104周时，司美格鲁肽（减重版）组体重平均降幅约9.39%，腰围平均减少约7.56cm，而安慰剂组分别为0.88%和1.03cm。
在心血管获益上，与安慰剂相比，司美格鲁肽（减重版）组患者的MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中）风险显著降低达20%（HR：0.80；95%CI：0.72~0.90；P
此外，司美格鲁肽（减重版）治疗耐受性好。在整个随访期间，司美格鲁肽（减重版）组与安慰剂组在严重不良事件发生率上无显著差异。
传统观念认为，减重是改善心血管健康的核心要素，药物干预也大多通过促进减重来间接降低心血管风险。正因如此，GLP-1RA的心血管获益与减重效果之间的关联，始终是备受关注的焦点话题。SELECT研究进一步分析揭示了司美格鲁肽（减重版）的心血管获益与减重降幅之间的关系。研究发现，虽然司美格鲁肽（减重版）治疗确实导致了患者体重的显著减轻，但心血管获益并非完全由减重所介导。具体而言，在SELECT研究中，司美格鲁肽（减重版）与安慰剂组MACE曲线在早期就出现了分离，这一时间节点甚至早于减重达到最大降幅的时间。这一结果清晰地表明，MACE风险的降低并非完全由减重效果所介导。2024年欧洲肥胖症大会（ECO）的一项SELECT后续研究进一步揭示，无论肥胖程度如何，司美格鲁肽（减重版）在肥胖合并CVD的患者中均能有效减少MACE风险[3]。
该研究基于SELECT研究数据，采用Cox风险模型分析了首次MACE发生时间与基线体重、体质指数（BMI）、腰围及腰臀比的关系，以及治疗前20周内这些参数的变化。研究结果显示，与安慰剂组相比，司美格鲁肽（减重版）显著降低MACE，且所有基线体重亚组重的获益无差异。到第20周时，62%的司美格鲁肽（减重版）组患者和10%的安慰剂组患者体重减轻≥5%。进一步分析发现，在体重减轻≥5%和体重减轻0.10，图2）。
事实上，既往研究已经表明，GLP-1RA类药物可以通过激活心血管组织中的GLP-1受体，抑制心肌细胞凋亡、减轻炎症反应、增强抗氧化能力、改善内皮功能等，从而发挥直接保护心血管系统的作用（图3）[4]。总之，司美格鲁肽（减重版）在心血管保护方面展现出了独特的作用机制，其心血管获益独立于减重效果，为超重/肥胖合并CVD患者的治疗带来了新的希望。
小结
SELECT研究为GLP-1RA类药物在心血管保护方面的应用提供了坚实的科学依据。它证实了司美格鲁肽（减重版）在降低心血管事件风险方面的显著效果，并揭示这种获益独立于减重降幅。这一发现不仅挑战了传统的减重观念，还为超重/肥胖患者的心血管管理提供了新的治疗选择。未来，随着对GLP-1RA类药物作用机制的深入研究，我们有理由相信，这类药物将在心血管保护领域发挥更加重要的作用。
专家简介孙宁玲
北京大学人民医院
心血管高血压领域
二级教授、博士生导师
参考文献：
[1]国家心血管病中心,中国心血管健康与疾病报告编写组,胡盛寿. 中国心血管健康与疾病报告2023概要[J]. 中国循环杂志,2024,39(7):625-660.
[2]Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al; SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232.
[3]Obes Facts (2024) 17 (Suppl. 1)：7–515. P485. Abstract number: GC4.351.
[4]Ussher JR, Drucker DJ. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists: cardiovascular benefits and mechanisms of action. Nat Rev Cardiol. 2023 Jul;20(7):463-474.
来源：医学界心血管频道
