《Cell》子刊：肺前体细胞治疗支气管扩张症临床新策略

摘要：2024年11月，上海交通大学医学院附属瑞金医院瞿介明教授、周敏教授团队，与同济大学医学院/附属东方医院左为教授团队合作，在Cell子刊《Cell Reports Medicine》（IF 11.7，Q1）上发表了文章“Autologous transplan

2024年11月，上海交通大学医学院附属瑞金医院瞿介明教授、周敏教授团队，与同济大学医学院/附属东方医院左为教授团队合作，在Cell子刊《Cell Reports Medicine》（IF 11.7，Q1）上发表了文章“Autologous transplantation of P63+ lung progenitor cells in patients with bronchiectasis: A randomized single-blind controlled trial”。论文报道了自体肺前体细胞移植治疗支气管扩张症的1/2期临床研究结果及相关的细胞转录组特征分析，验证了该治疗手段的安全性和疗效。

doi：10.1016/j.xcrm.2024.101819

研究背景

支气管扩张症（bronchiectasis，以下简称“支扩”）是一种由各种病因引起的支气管异常和持久性扩张的慢性呼吸道疾病，表现为频繁感染和持续的肺部炎症，肺组织结构破坏不可逆，患者生活质量下降，造成巨大的社会经济负担。目前，针对支扩的治疗方法主要是以抗感染为主的对症治疗，未能真正有效的再生修复受损的肺组织或改善疾病进展。因此，研究者们积极探索基于干细胞的新型再生医学方法，以期为支扩患者提供新的治疗选择。

在成人肺部中，一类以P63、KRT5和SOX9为标志的支气管上皮基底层来源的前体细胞能够响应肺部的大规模损伤、具有分化为多种肺部上皮细胞的潜能，直接参与肺泡结构的修复和再生。前期研究团队开发了人P63+肺前体细胞的分离扩增专利技术R-Clone和该细胞的肺内移植方法，并在2例支扩患者中成功分离扩增了自体P63+肺前体细胞，将其用于自体肺内移植治疗，治疗半年后观察到了良好的安全性和对肺功能的显著提升作用（Protein & Cell 2018）。

研究方法

为了进一步评价自体P63+肺前体细胞治疗支扩的安全性与疗效，研究团队设计开展了一项随机、单盲、对照临床试验。研究对象为确诊支扩且弥散功能指标（DLCO）小于80%的患者，研究入组了37例受试者，最终共35例受试者完成了治疗，随机分为接受气管镜下气道廓清治疗（B-ACT）的受试者18例（对照组）和接受B-ACT+自体肺前体细胞移植治疗的受试者17例（细胞治疗组），两组受试者的基线期数据无统计学差异。其中，细胞治疗组受试者的自体肺前体细胞通过支气管镜刷检取样，在GMP车间培养扩增后，经过一系列严格质控，经纤维支气管镜以1~3×10^6细胞/kg体重的剂量移植到患者自身肺部。

研究流程示意图

研究结果

安全性方面，两组不良事件发生率相似，细胞治疗组中无与细胞治疗相关的严重不良事件或肿瘤发生，安全性可控。

不良事件发生情况

疗效评价方面，在治疗24周后，细胞治疗组受试者的肺弥散功能（DLCO）较基线期变化水平优于对照组（P-value = 0.039），且CT影像上的肺损伤区域有所减少。此外，细胞治疗组的受试者生活质量（SGRQ问卷）和支扩疾病严重程度评分（BSI和FACED）在接受治疗后4~12周也得到了明显改善。

肺弥散功能（DLCO）和CT影像的疗效结果

进一步根据DLCO水平较预测基线DLCO %增加是否≥ 10%，将受试者患者分为对细胞治疗完全响应组（CR）和对细胞治疗无反应组（NR），通过对受试者肺前体细胞的转录组学数据分析发现，P63基因表达水平较高的细胞可能具有更好的治疗效果。

受试者肺前体细胞的转录组学结果

研究结论及研究意义

综上，自体P63+肺前体细胞可能为支气管扩张症提供一种有前景的治疗方法，为肺再生医学带来了新视角，未来将进一步探索该技术在肺部疾病中的应用，期待为更多患者带来突破性的治疗手段。

上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科瞿介明教授、周敏教授、同济大学医学院/附属东方医院左为教授为论文的共同通讯作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科颜佳扬医师、冯耘主任医师、刘雪菲医师、同济大学医学院/附属东方医院张惟番博士研究生为论文的共同第一作者。本研究项目得到了上海申康医院发展中心新兴前沿技术联合攻关、上海市临床重点专科等上海市科委与卫健委多个项目，以及国家自然科学优秀青年基金的支持。

通讯作者

瞿介明教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院党委书记，呼吸与危重症医学科主任医师，上海市呼吸传染病应急防控与诊治重点实验室主任，上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸病研究所所长，中华医学会呼吸病学分会主任委员兼感染学组组长，中国医师协会呼吸医师分会副会长。研究方向：肺部感染的临床和基础研究。先后以通讯或第一作者（含共同）在Lancet、BMJ、Cell、Am J Respir Crit Care Med、Journal of Extracellular Vesicles、PNAS等发表SCI论文130余篇，总影响因子大于1000，总他引12900余次，并承担多项国家或省部级课题。

左为教授

同济大学医学院/附属东方医院长聘教授，同济大学干细胞研究中心副主任，国家重点研发计划“干细胞及转化研究” 首席科学家，中国细胞生物学学会细胞与基因治疗分会副会长、党组书记。研究方向：成体干细胞的肺、肾等重要脏器的再生修复与功能增强研究。论文成果发表在Nature、Science Translational Medicine、Am J Respir Crit Care Med、EMBO Mol Med、Protein Cell等期刊上, 并承担多项国家或省部级课题。

周敏教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科主任医师，中华医学会呼吸病学分会工作秘书、呼吸治疗学组副组长，中国医师协会呼吸分会慢阻肺委员会委员、政策委员会副主委，上海医学会呼吸病分会委员和慢阻肺学组副组长，上海市科委学科带头人，上海女医师协会肺部肿瘤专委会副主任委员。研究方向：肺部感染、慢性气道疾病。

第一作者