摘要：全球肥胖症流行，其并发症日益增多，与心血管疾病、糖尿病等代谢性疾病密切相关。虽然肥胖症与代谢性疾病风险相关，但肥胖症患者中存在显著的个体差异，其中一部分被归类为代谢健康肥胖症（MHO）【1】，即他们没有糖尿病、高血压、血脂异常和心血管疾病等症状。肥胖症患者中，

撰文 | 格格

全球肥胖症流行，其并发症日益增多，与心血管疾病、糖尿病等代谢性疾病密切相关。虽然肥胖症与代谢性疾病风险相关，但肥胖症患者中存在显著的个体差异，其中一部分被归类为代谢健康肥胖症（MHO）【1】，即他们没有糖尿病、高血压、血脂异常和心血管疾病等症状。肥胖症患者中，内脏脂肪组织 （VAT） 扩张和功能障碍是影响代谢健康的主要因素【2-3】。VAT的功能障碍包括脂肪细胞体积扩大、脂肪细胞代谢可塑性下降、以及VAT细胞组成的变化等。

VAT的重塑会影响其功能和疾病倾向，进而影响全身代谢稳态和代谢疾病的发生发展。脂肪组织具有高度异质性，不同脂肪库 （如皮下脂肪和内脏脂肪） 的细胞组成、功能和疾病倾向都存在差异【4-5】。单细胞转录组学技术的进步为研究脂肪组织的异质性提供了新的视角，可以发现脂肪组织内不同的细胞亚群，并深入解析这些细胞亚群在肥胖症进展中的变化。然而，目前对肥胖症患者中不同细胞群体、细胞特异性转录组特征和疾病严重程度之间的联系理解有限，需要进一步研究以确定哪些细胞和分子机制与肥胖症患者的代谢健康状态相关。

2024年12月17日，来自瑞士苏黎世联邦理工学院食品、营养与健康研究所的Christian Wolfrum研究团队和德国慕尼黑代谢、肥胖和血管研究所的Matthias Bluher研究团队合作在Cell Metabolism杂志发表题为Unveiling adipose populations linked to metabolic health in obesity的研究论文，该研究通过单细胞RNA测序技术，揭示了肥胖人群中代谢健康和代谢不健康的脂肪组织细胞组成和功能差异。

研究人员首先对77名代谢健康肥胖 （MHO） 和代谢不健康肥胖 （MUO） 患者的临床参数和脂肪组织样本进行了分析。结果显示，尽管两组患者的BMI、体脂含量等指标相似，但MHO患者的胰岛素敏感性、血脂和肝功能指标均优于MUO患者。此外，MUO患者内脏脂肪面积显著增加，而皮下脂肪面积保持不变。为了解析脂肪组织转录组的变化，研究人员对两组患者的皮下和内脏脂肪组织进行了全转录组测序。然而，尽管MHO和MUO患者之间存在明显的代谢差异，但他们的WAT转录组在主成分分析 （PCA） 空间中并未分开。为了解释这种差异，研究人员对每个脂肪库的脂肪组织进行了单细胞RNA测序 （snRNA-seq） 。snRNA-seq结果表明，MHO患者内脏脂肪组织中巨噬细胞的相对比例增加，而MUO患者则没有显著变化。此外，MHO患者内脏脂肪组织中脂肪细胞的相对比例也高于MUO患者，表明脂肪细胞肥大在MHO患者中得到了保留。

为了进一步验证snRNA-seq的结果，研究人员利用单核苷酸多态性 （SNP） 对snRNA-seq数据进行去混合，并使用细胞类型特异性标记对全转录组测序数据进行解卷积。解卷积结果显示，MHO和MUO患者内脏脂肪组织中巨噬细胞和脂肪细胞的比例差异具有统计学意义。此外，在皮下脂肪组织中，脂肪细胞和脂肪祖细胞的相对比例在MHO患者中也高于MUO患者。

为了研究性别和脂肪含量对脂肪组织细胞组成的影响，研究人员对MUO患者的snRNA-seq和全转录组测序数据进行了性别分层分析。结果显示，MUO患者内脏脂肪组织中存在明显的性别差异，而皮下脂肪组织中则没有。此外，研究人员还发现，即使在非肥胖代谢健康 （MHNO） 患者中，内脏和皮下脂肪组织的细胞组成也与MHO患者相似，只是脂肪细胞的数量略多。这表明，不健康的脂肪组织重塑与性别和脂肪含量无关。

研究人员还分析了脂肪细胞的功能与代谢健康之间的关系。结果表明，MUO患者内脏脂肪细胞的最大和平均尺寸显著高于MHO患者。此外，研究人员还发现，内脏脂肪细胞存在明显的异质性，可以分为五个不同的亚群。这些亚群表现出不同的功能特征，例如炎症、脂质代谢和脂肪生成等。此外，研究团队还发现，MUO患者内脏脂肪细胞的转录组与MHO患者相比，代谢通路相关基因的表达量减少，而与缺氧相关通路相关的基因表达增加。

研究人员进一步分析了脂肪祖细胞的功能与代谢健康之间的关系。结果表明，MUO患者内脏脂肪祖细胞中抗脂肪生成祖细胞 （AAP） 的相对比例显著增加，而脂肪生成祖细胞 （FAP） 的相对比例则显著减少。此外，AAP亚群中女性患者的比例显著高于男性患者。有趣的是，AAP亚群中女性患者还表现出更高的适应性免疫细胞浸润，例如T调节细胞、B细胞和树突状细胞。

最后，研究人员分析了中间皮细胞的功能与代谢健康之间的关系。结果表明，中间皮细胞可以分为两种不同的亚群：经典中间皮细胞 （cMesoCs） 和间充质中间皮细胞 （meMesoCs） 。meMesoCs在MHO患者中的相对比例显著高于MUO患者。此外，meMesoCs还表现出与MHO患者更相关的全身代谢指标。MHO患者中间皮细胞中BCHE和ITLN1等基因的表达量显著上调，而MUO患者则相反。这些结果表明，中间皮细胞在肥胖发展过程中可能会经历从间充质到炎症表型的转变。

图1 单细胞转录组学揭示肥胖症中的代谢健康异质性

总之，该研究通过单细胞RNA测序技术，发现肥胖患者的脂肪组织中存在与代谢健康相关的细胞类型和转录组变化，揭示了脂肪组织在肥胖发展中的重要作用，为肥胖的治疗提供了新的思路。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00452-2

制版人：十一

参考文献

1. Bluher, M. (2020). Metabolically healthy obesity.Endocr. Rev.41, 405-420.

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4. Maniyadath, B., Zhang, Q., Gupta, R.K., and Mandrup, S. (2023). Adipose tissue at single-cell resolution.Cell Metab.35, 386-413.

5. Emont, M.P., Jacobs, C., Essene, A.L., Pant, D., Tenen, D., Colleluori, G.,

6. Di Vincenzo, A., Jørgensen, A.M., Dashti, H., Stefek, A., et al. (2022). A single-cell atlas of human and mouse white adipose tissue.Nature603, 926-933.

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来源：健康人生致富