摘要：肌醇多磷酸-5-磷酸酶D （INPP5D） 编码含SH2结构的磷酸酶SHIP-1，最近的全基因组关联研究 （GWAS） 已将其确定为散发性阿尔茨海默病 （AD） 的风险基因，但其功能障碍如何引起神经退行性仍未得到充分研究【1, 2】。

撰文 | Qi

肌醇多磷酸-5-磷酸酶D （INPP5D） 编码含SH2结构的磷酸酶SHIP-1，最近的全基因组关联研究 （GWAS） 已将其确定为散发性阿尔茨海默病 （AD） 的风险基因，但其功能障碍如何引起神经退行性仍未得到充分研究【1, 2】。

2024年12月9日，来自瑞士洛桑大学的Rosa C. Paolicell团队在Immunity杂志上发表了一篇题为Microglial lipid phosphatase SHIP1 limits complement-mediated synaptic pruning in the healthy developing hippocampus的文章，他们证明小胶质细胞中SHIP1缺失的小鼠在出生后早期表现出补体和突触丢失增加，小胶质细胞中出现依赖于补体系统的转录特征改变和突触修剪异常，成年后表现出认知缺陷，强调SHIP1对小胶质细胞介导的突触重塑及大脑正常发育的重要性。

该团队首先比较了野生型小鼠与AD小鼠模型脑中Aβ斑块附近和远端小胶质细胞中的SHIP1表达情况，发现近端含量显著高于远端和野生型小鼠，提示SHIP1在淀粉样蛋白沉积反应中特异性上调。SHIP1在出生后早期高表达，而在成年后有所减少，为了解其在发育中的作用，他们构建了小胶质细胞特异性缺失SHIP1的小鼠 （cKO） ，与野生型比较，可直观地观察到小胶质细胞形态复杂性降低，且对Aβ （荧光标记） 的吞噬和降解能力增强，蛋白组学分析表明补体激活、突触修剪和体液免疫反应途径存在显著差异，补体成分C1qa， C1qb和C1qc在cKO中富集。补体系统是最具特征的突触消除信号之一，那么补体组分的富集可能导致过度的突触丧失，对海马切片突触前和突触后标记物VGLUT1和PSD95染色后的成像及定量分析显示cKO小鼠的两种标记物显著降低。为了确认补体系统在其中的作用，该团队构建了一个在人Synapsin启动子控制下表达CD55 （通过抑制C3和C5转化酶的功能来抑制补体激活） 的腺相关病毒 （AAV） 载体，AAV-CD55可缓解cKO小鼠脑中VGLUT1的减少，提示突触丢失依赖于补体系统。

为确定上述发现是否能否转化至人类，该团队利用CRISPR-Cas9构建了INPP5D纯合敲除iPSC系，并使之诱导分化为表达IBA1标记物的iMG （iPSC衍生小胶质细胞） ，相较于对照组而言，iMG的吞噬能力明显增强，提示SHIP1的这种调节在物种间是保守的。

最后，为了确认SHIP1敲除对小鼠行为的影响，该团队进行了一系列行为学测试，旷场试验显示对照组和cKO小鼠的一般运动和探索行为没有差异，新物体辨别试验结果显示cKO小鼠无法区分新物体和熟悉的物体，Barnes迷宫试验结果表明cKO小鼠的空间记忆能力下降，而Y形迷宫和转棒试验未观察到明显差异。那么小胶质细胞SHIP1的这种作用对于整个生命过程中支持认知功能都是必不可少的呢？为此，他们在3月龄小鼠中诱导Inpp5d缺失，并在1个月后测试它们的认知行为，这组小鼠在新物体辨别试验和Barnes迷宫测试中未体现出任何情景或空间记忆缺陷，表明只有出生后早期小胶质细胞SHIP1的缺失才会对成人认知行为有长期影响。

综上，这项工作揭示了AD风险基因INPP5D在出生后早期的大脑中以补体依赖的方式调控小胶质细胞介导的突触完善中的作用，其缺失会对认知功能产生长期影响，可能与神经退行性变的易感性有关。

制版人：十一

参考文献

1. Kunkle, B.W., Grenier-Boley, B., Sims, R., Bis, J.C., Damotte, V., Naj, A.C., Boland, A., Vronskaya, M., van der Lee, S.J., Amlie-Wolf, A., et al. (2019). Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer’s disease identifies new risk loci and implicates Abeta, tau, immunity and lipid processing.Nat. Genet.51, 414–430. https://doi.org/10.1038/s41588-019-0358-2.

2. Lambert, J.C., Ibrahim-Verbaas, C.A., Harold, D., Naj, A.C., Sims, R., Bellenguez, C., DeStafano, A.L., Bis, J.C., Beecham, G.W., GrenierBoley, B., et al. (2013). Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease.Nat. Genet.45, 1452–1458. https://doi.org/10.1038/ng.2802.

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来源：老钱说科学