摘要：由同济十院泌尿外科、同济大学医学院泌尿肿瘤研究所及同济大学癌症中心联合团队近期在《Molecular Biomedicine》期刊上在线发表了题为《N-acetyltransferase 10 promotes an immunosuppressive mic
由同济十院泌尿外科、同济大学医学院泌尿肿瘤研究所及同济大学癌症中心联合团队近期在《Molecular Biomedicine》期刊上在线发表了题为《N-acetyltransferase 10 promotes an immunosuppressive microenvironment by modulating CD8+ T cell activity in prostate cancer》的研究性论著。该研究聚焦N-乙酰转移酶10 (NAT10)，一种介导N4-乙酰胞苷(ac4C)乙酰化修饰的关键酶，探讨其在前列腺癌中的重要作用。
研究发现，NAT10高表达在前列腺癌组织中显著促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并通过CCL25/CCR9通路抑制CD8+ T细胞的浸润和细胞毒性，导致免疫抑制微环境的形成，进而加速肿瘤进展。同时，研究基于NAT10的下游靶标，创新性地构建了ac4C修饰评分，作为预测肿瘤免疫浸润和免疫治疗反应的新工具，为前列腺癌的诊断与免疫治疗提供了新的理论依据和临床方向。本研究揭示了NAT10在前列腺癌免疫微环境调控中的关键作用，提出了其作为潜在免疫治疗靶点的重要意义，为深入理解免疫沙漠现象及精准治疗策略提供了新的思路。
一、NAT10高表达促进前列腺癌恶性进展
研究表明，NAT10在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中高表达，且与病理分期、Gleason评分、生化复发和药物耐药显著相关。高表达NAT10的患者预后较差。单细胞测序显示，NAT10主要分布于腺上皮细胞、T细胞和巨噬细胞。功能实验进一步验证，NAT10敲低能显著抑制CRPC细胞的增殖、侵袭和迁移，降低瘤内EMT标志物（如N-cadherin、Vimentin）和增殖标志物（CyclinD1）的表达。此外，在患者来源类器官和裸鼠体内实验中，NAT10敲低均显著抑制肿瘤生长。这些结果表明，NAT10是前列腺癌进展和预后的重要潜在生物标志物及治疗靶点。
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二、NAT10在前列腺癌中的功能：重塑前列腺癌免疫抑制微环境
研究发现，NAT10可能通过调控免疫细胞的浸润，尤其是抑制CD8+ T细胞的浸润，从而促进前列腺癌免疫抑制微环境的形成。GSEA分析显示，NAT10与核转运、RNA代谢、EMT及多条信号通路（如Wnt、TGF-β、T细胞受体通路等）密切相关。免疫相关分析进一步表明，NAT10高表达与CD8+ T细胞、NK细胞等免疫细胞的浸润呈显著负相关，且与免疫检查点通路（如CCR通路）负相关。IHC和流式细胞实验验证了在CRPC中，NAT10高表达与免疫抑制显著相关。这些发现表明，NAT10可能成为前列腺癌免疫治疗的新潜在靶点。
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三、NAT10的调控机制：通过调控CCL25/CCR9轴抑制CD8+ T细胞功能
进一步研究发现，NAT10敲低显著上调CCL25的表达水平，并增强CD8+ T细胞的招募和杀伤功能。共培养与迁移实验表明，NAT10敲低显著改善了CD8+ T细胞对CRPC细胞的迁移和细胞毒功能。此外，生物信息学和RT-qPCR验证显示，NAT10通过下调CCL25并上调其受体CCR9，破坏了CCL25-CCR9轴对CD8+ T细胞的调控。这一机制导致免疫抑制微环境的形成，减少了CD8+ T细胞的肿瘤浸润并降低其细胞毒活性。这些结果揭示了NAT10在前列腺癌免疫逃逸中的重要作用，并为改善免疫治疗策略提供了新方向。
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四、临床转化：基于NAT10的ac4C分型模型可预测免疫治疗疗效
通过对NAT10介导的ac4C修饰进行深入研究，筛选出与ac4C相关的关键基因（SLBP、MBD1、MINK1、DPH1和CSNK1D），构建了基于ac4C的前列腺癌（PCa）分型模型。结果显示，High ac4C亚型患者预后较差，肿瘤免疫浸润水平显著降低，表现出免疫抑制特征。而Low ac4C评分患者的免疫活性更高，对靶向药物（如LY2109761、Selumetinib）及免疫治疗的响应更佳。免疫治疗数据验证显示，低ac4C评分患者在IMvigor210C等队列中的免疫治疗响应率更高，无进展生存期显著延长。此外，与其他已发表的预后模型相比，ac4C评分表现出更高的预测准确性。研究进一步结合NAT10表达、ac4C评分等多种因素，构建了新的风险预测列线图，可准确预测患者的生存风险。这表明ac4C评分不仅能有效预测前列腺癌患者的免疫治疗效果，还可用于指导个性化治疗，为未来精准治疗提供了重要依据。
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总结
综上所述，NAT10在前列腺癌中扮演重要角色，其高表达不仅与肿瘤的恶性进展密切相关，还通过调控免疫细胞浸润和免疫抑制微环境的形成，影响前列腺癌的免疫逃逸。此外，NAT10通过ac4C修饰调控关键基因的表达，进一步揭示其在肿瘤免疫与干性调控中的作用。基于NAT10的ac4C分型模型展现了优越的免疫治疗响应预测能力，为前列腺癌患者的精准分型和个性化治疗提供了重要指导。这些发现不仅拓展了对NAT10在前列腺癌中的功能认识，也为靶向治疗和免疫治疗策略开发提供了新方向。
参考文献
1.Liu J,et al.Mol Biomed . 2024 Dec 9;5(1):67.
编辑：Lya
审校：Lya
执行：Lya
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来源：医脉通泌尿外科
