摘要：•在日本开展罕见疾病药物开发时，申请人与MHLW/PMDA进行咨询极为关键。对于首次人体试验，PMDA会根据首次临床试验申报的调查结果发出问询，若目标疾病在日本属于罕见病，其后续临床开发有望获得MHLW/PMDA的大力支持。

撰文｜东内祥浩（WaRA Consulting）

翻译｜郁亮（北京恒创精成医药科技）

中文版翻译负责人｜医药研发达人主编 高野哲臣（t2T Healthcare股份公司总裁兼首席执行官）

(2025年5月23日出版，医药研发达人中文版“出海日本”第10期，系列B 《日本的监管制度及其实际情况》第四篇

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•在日本开展罕见疾病药物开发时，申请人与MHLW/PMDA进行咨询极为关键。对于首次人体试验，PMDA会根据首次临床试验申报的调查结果发出问询，若目标疾病在日本属于罕见病，其后续临床开发有望获得MHLW/PMDA的大力支持。

•日本对罕见疾病药物（孤儿药）的认定标准包括适用人群人数标准、医疗必要性要求、开发可行性要求。其临床开发支持政策包括资金补助、获MHLW等机构专业指导与建议，优先咨询和优先审评，审评审批费用减额和再审查期的延长。

•申请人开展认定咨询申请前需要充分研究认定标准；建议先与PMDA开展咨询前面谈；与MHLW认定咨询后，若获准申请则准备材料提交认定申请，材料可能多次被要求修改；收到认定通知并获得认定编号后，药品作为孤儿药认定品种，可享受开发支持。

本连载的系列B将介绍日本药品监管制度的基本信息。这一篇将谈一谈药品临床开发（初期阶段）。

1. 临床开发初期阶段

如前篇（第7期）所述，在日本开展药品临床开发时，申请人与PMDA（独立行政法人药品医疗器械综合机构）进行咨询极为关键。申请人可就以下事项向PMDA咨询：

1）通过监管科学（Regulatory Science, RS）战略咨询，申请人提交非临床研究结果，明确后续所需开展的临床试验（如I期临床试验是否需要纳入日本受试者），以及明确仅凭海外临床试验数据能否在日本进行注册申请、在日本进行注册申请时在申请前必须完成的事项等。

2）尤其是对于首次人体试验，PMDA将根据对申请人提交的首次临床试验申报的调查结果发出问询（下篇将详述）。为了应对这一情况，建议在提交首次临床试验申报之前，先开展I期临床试验启动前咨询，申请人向PMDA介绍非临床研究结果，并让PMDA进行详细的确认，申请人从而规避PMDA的问询或顺利应对问询事项。

临床试验申报的种类、日本国内临床试验管理人制度及拓展性临床试验等内容将于下篇介绍。

如果目标疾病在日本属于罕见疾病，其后续临床开发的推进有望获得MHLW（厚生劳动省）/PMDA的大力支持（参见本文2.(2)），因此，在临床开发早期阶段评估其是否属于罕见疾病药物（孤儿药）至关重要。

2. 罕见疾病药物（孤儿药）

(1) 认定标准

A) 适用人群人数标准

开发药品在日本的适用患者需要少于5万人。若适应症在日本被认定为疑难疾病，则患者数可放宽至少于约12万（日本人口的约千分之一）。

如笔者精选信息5所述，日本罕见疾病药物（孤儿药）认定数量较欧美少，因此MHLW于2024年1月修订了适用人群人数标准，并新增以下标准：

- 即使疾病总人数超过5万，但在特定年龄段、治疗体系等中存在较高未满足的医疗需求、且相关研发没有得到推进的目标疾病。

- 用于预防感染性疾病的药品，适用人群人数按照预计一年内用于该适应症的人数计算。

B) 医疗必要性要求

其用途需要具备突出的临床价值，即，原则上需要符合以下1) 和2) 的两个条件，尤其是具有较高的医疗需求：

1) 目标疾病的严重性等

认定对象的疾病具有致死性或患者生活质量显著下降的状态长期持续。

2) 对目标疾病的临床价值

符合以下任一条件，且对目标疾病具有临床价值的药品均可纳入认定范围：

① 无已批准药物

② 即使存在已批准药物，采用其治疗后仍出现不良预后等，仅靠已批准药物无法作为充分的治疗方法或预防方法的情况下，例如，该候选药物具有新作用机制且从非临床研究结果等可预期其效果，因而能一定程度上预期其作为药品的临床价值（划线部分为2024年1月修订新增）

C) 开发可行性要求

需要建立在日本开展临床开发的体系和计划，具体而言，需要具备在提交注册申请前打算开展的临床试验的明确规划。此外，至少应基本完成开展首次人体临床试验所必需的非临床研究。（划线部分为2024年1月修订新增）

(2) 临床开发支持政策

A) 资金补助

为了减轻罕见疾病药物（孤儿药）开发的费用负担，针对注册申请所需的试验研究（用于编制注册申请资料的开发费用）可以获得资金补助（试验研究费用的50%）。补助对象包括人工费（总额的30%）、PMDA咨询费用等（但注册申请费用和审评检查费用除外）。但由于批准后需按销售额一定比例返还补助金，且财务处理程序复杂，运用数量有限（每年约十余件）。

B) 指导建议

针对罕见疾病药物的试验研究，可以获得MHLW、PMDA及医药基础·健康·营养研究所的专业指导与建议。此外，PMDA对罕见疾病药物（孤儿药）相关的咨询费用给予约25%的减免。

C) 优先咨询

笔者在第7期已经介绍过PMDA咨询，通常情况下，申请人需要在希望进行PMDA咨询当月的两个月前的首个工作日（上午10点至下午4点）提交日程协调申请。如果获得罕见疾病药物（孤儿药）认定，并被通知该药品符合优先咨询品种条件，则可随时（周一至周五上午9点30分至下午5点）提交日程协调申请。这意味着，从药品注册战略来看，药厂可在最适宜的时机开展PMDA咨询。

D) 优先审评

对于被认定为罕见疾病药物（孤儿药）且获准适用优先审评的品种，将优先于其他药品进行审评审批（标准审评：12个月→优先审评：9个月），以促使其尽早应用于临床治疗。

E) 审评审批费用减额

被认定为罕见疾病药物（孤儿药）品种，其审评审批相关费用较常规品种减免约25%。

F) 再审查期的延长

对经认定为罕见疾病药物（孤儿药）并获得批准的药品给予10年再审查期（含新活性成分的常规药品为8年）。再审查期间不批准仿制药上市，因此可比常规品种多获得2年市场独占权。（关于再审查期间拟于后续刊期介绍）

(3) 认定流程

图1为MHLW官网上刊登的流程示意图，笔者就如何推进流程提供以下建议：

(A) 申请人在开展图1①中所示的认定咨询申请时，需要充分研究上述认定标准，尤其重要的是对目标疾病的临床价值（参见上文2.(1) B) 2)）。若目标疾病无已批准药物，则获得认定的可能性较高。但若存在已批准药物，则至少需要通过非临床研究结果说明其临床价值有望优于疗效不足的已批准药物。

(B) 申请人需制作说明材料证明该候选药物符合认定标准，并开展阶段②的认定咨询。MHLW会提出详细问询，很可能涉及开发可行性（参见上文2.(1) C)），特别是临床试验设计是否已与PMDA进行过沟通，因此建议在阶段①提交认定咨询申请前，先行与PMDA开展咨询前面谈，申明拟申请罕见病疾药物（孤儿药）认定的意向，并就临床试验设计征询非正式意见。

(C) 与MHLW认定咨询之后，MHLW将通过电话通知是否可以进行认定申请。若获准申请，则需要按格式要求准备材料并提交认定申请（③）。由于该材料将作为药事审议会（药品部会等药事审议会详情将在下篇及以后说明）的提交资料（⑦），MHLW可能会多次要求修改。

(D) 若收到MHLW的认定通知（⑩）并获得认定编号，该药品将被作为孤儿药认定品种对待，后续PMDA咨询可享受费用减免等开发支持。

笔者精选信息5

罕见疾病药物（孤儿药）认定数量

2024年1月以前，该候选药物必须证明"与已批准药物相比，预期具有显著更高的有效性或安全性"方可获得罕见疾病药物（孤儿药）的认定，这导致一些药物必须等到取得III期临床试验结果后才能获得认定。这使得日本罕见疾病药物（孤儿药）的认定数量低于美国和欧盟。

与此同时，如正文所述，通过放宽适用人群人数标准和医疗必要性要求，2024年度罕见疾病药物（孤儿药）认定数量已增至86件。

需要特别说明的是，优先审评与优先咨询的认定仍维持原标准（需要证明"与已批准药物相比，预期具有显著更高的有效性或安全性"）。因此，在获得III期临床试验数据前，即使获得罕见疾病药物（孤儿药）认定，通常也不具备优先审评与优先咨询的资格。但即便在此情况下，申请人仍可享受除了优先审评与优先咨询以外的其他支持政策。如果拟申请优先审评和优先咨询资格，需要在注册申请前向PMDA提交III期临床试验数据，经认定符合标准者，可享受优先审评和优先咨询，如果获得优先审评资格，其审评周期可较标准程序缩短3个月。

预告

预计2025年6月上旬出版的第11期，将刊登系列A《日本的临床试验和药品市场》第五篇关于“日本的临床试验IRB，如中心伦理(*)的推进”等内容，由高野哲臣先生执笔。

(*)中心伦理：每个临床试验只有一个IRB

之后的第12期将于6月中旬出版，收录系列B《日本监管制度及其实际情况》第五篇，作者为东内祥浩先生，敬请期待。

中文版第10期作者简介

东内祥浩先生

东内祥浩先生是一位拥有20年经验的资深监管事务顾问、监管科学家，负责领导监管活动，包括与药品医疗器械综合机构（PMDA）的咨询、新药申请（NDA）提交和新分子实体（NME）、新适应症/产品线扩展（NILEX）的监管批准，其中包括5个NME和3个NILEX的监管批准。

通过13年（自2008年起）组织策划日本药物信息协会（DIA）监管事务培训课程的活动，东内祥浩与PMDA的审评员建立了深厚的个人联系。每年50名学生中有1/3是PMDA的年轻审评员，此外，培训课程的20名辅导员中有1/3是PMDA经验丰富的审评员。

2004年，他加入了礼来亚洲，在神户的药品开发部门日本法规事务团队中担任法规科学家，九年后晋升为高级法规科学家。2019年，他加入Amicus Therapeutics，在东京担任法规事务高级经理，并于2022年晋升为法规事务副总监。2024年6月，东内祥浩先生开始了自雇生涯，作为法规顾问。

高级日语译者简介

郁亮女士

北京恒创精成医药科技有限责任公司创始人、CEO

致谢

我们衷心感谢中国医药创新促进会、上海市生物医药科技产业促进中心、泰格医药作为本栏目联合主办单位，并给予我们宝贵的建议和支持。

编辑 | 高野哲臣

t2.takano@outlook.com

总第2441期

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来源：研发客一点号