摘要：首个 PARP 抑制剂奥拉帕利（阿斯利康/默沙东开发）已成为肿瘤领域的重磅炸弹级药物。2024 年，其销售额达到 30.72 亿美元，在上市 10 年后依然实现近 9.3% 的增长。

「合成致死」是抗癌药开发中的新策略。PARP 抑制剂是首类利用「合成致死」原理开发成功的药物，全球已有 7 款 PARP抑制剂获批上市。

首个 PARP 抑制剂奥拉帕利（阿斯利康/默沙东开发）已成为肿瘤领域的重磅炸弹级药物。2024 年，其销售额达到 30.72 亿美元，在上市 10 年后依然实现近 9.3% 的增长。

PARP 抑制剂的成功让「合成致死」概念名声大噪。当前，制药企业正在挖掘「合成致死」赛道的下一个宝藏。在这之中，PRMT5 被认为是颇有爆发力的选手之一，包括 BMS、安进、阿斯利康、拜耳、百济神州、石药集团等在内的知名药企已竞相布局这一赛道。

29 年前发现的抗癌新靶点

PRMT5 是表观遗传学研究领域发现的新靶点。表观遗传学是指不涉及 DNA 序列的基因表达改变现象，具有可遗传性和可逆性。表观遗传学调控基因表达，导致个体表型变异，并可能遗传给下一代。同时，这些表观遗传改变具有可逆性，因而是多种疾病表观遗传治疗的候选方法。

表观遗传改变主要包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA 调控和染色质重塑。其中，PRMT（蛋白质精氨酸甲基转移酶）催化的精氨酸甲基化是哺乳动物中最常见的翻译后修饰之一，可发生在核蛋白和细胞质蛋白上，在生物学功能中具有重要意义。

1996 年，研究人员发现了 PRMT 家族的第一个成员 PRMT1。随着研究的进展，科学家们现已发现了 9 种 PRMT 家族成员（PRMT1-9）。基于不同的 PRMT 家族成员催化的精氨酸甲基化产物形式，PRMT 可进一步细分为 I 型（PRMT1、2、3、4、6、8）、II 型（PRMT5、9）和 III 型（PRMT7）。

PRMT5 是一种主要的 II 型 PRMT，通过对 RNA 剪接、DNA 修复和细胞周期调控的表观遗传和翻译后修饰，在正常细胞中发挥重要作用。PRMT5 能够催化组蛋白和非组蛋白中精氨酸残基的单甲基化和对称甲基化。

近年来，越来越多的证据显示，PRMT5 可通过促进细胞增殖、侵袭和迁移，在多种人类癌症的发生、发展中发挥着不可或缺的作用。在淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤等癌细胞中，都有发现 PRMT5 表达上调的现象。这些特点使 PRMT5 成为了抗癌药物开发的新靶点。

第一代 PRMT5 抑制剂的坎坷之路

PRMT5 的临床价值吸引了无数大药企入局，辉瑞（PF-06939999）、礼来（LLY-283）、强生（JNJ 64619178）、GSK（GSK 3326595）等等制药巨头纷纷涌入。

根据与 PRMT5 的结合位点，第一代 PRMT5 抑制剂可细分为 SAM 类似物、SAM/底物 PRMT5 双抑制剂、底物竞争性抑制剂、变构抑制剂。

早期临床研究数据显示，大多数一代 PRMT5 抑制剂表现出显著的肿瘤生长抑制作用。然而，与 PRMT5 抑制剂治疗相关的不良事件（AE）较为常见，包括疲劳、贫血、恶心、脱发和消化不良事件。

例如，辉瑞的 PF-06939999 在 I 期剂量递增研究中表现出显著的剂量限制性毒性，包括血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。

GSK 从 Epizyme 公司引进的 GSK 3326595 在治疗肿瘤患者的临床研究中也出现了严重的副作用，约 89% 的患者经历过治疗相关不良事件。 2022 年，GSK 已退回了该药的权益。

具有代表性的第一代 PRMT5 抑制剂

总体而言，第一代 PRMT5 抑制剂虽然表现出了较高的选择性和针对 PRMT5 的抑制活性，但它们对肿瘤细胞缺乏特异性，且作用机制治疗窗口较窄，限制了临床中的应用。

因此，大多数一代药物都以失败而告终，但这并不意味着 PRMT5 就被判了死刑。

「合成致死」，点燃重生希望

挽救 PRMT5 的就是「合成致死」效应。「合成致死」是指两个基因同时失活会导致细胞死亡，而其中单个基因失活细胞仍能存活的现象，这一原理已被广泛应用于抗癌药的开发。

科学家们发现，在肿瘤细胞中，MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）缺失会导致 MTA ( 5′-甲硫腺苷) 积累，MTA 可与 PRMT5 形成复合物，显著抑制 PRMT5 甲基转移酶的活性，并导致 MTAP 缺失细胞比正常细胞更容易受到 PRMT5 抑制的影响。

这些研究表明， MTAP 缺失的肿瘤细胞对 PRMT5 具有依赖性，MTAP 和 PRMT5 是一对「合成致死」搭档。

「合成致死」效应的发现给 PRMT5 靶向药研发注入了新活力，第二代 PRMT5 抑制剂陆续被开发出来。

与第一代 PRMT5 抑制剂相比，第二代抑制剂利用 MTAP 缺陷型肿瘤细胞中升高的 MTA 水平，可以实现更高的细胞选择性。

根据 Insight 数据库，全球范围内现有 14 款二代 PRMT5 抑制剂处于临床阶段（仅统计活跃状态）。其中，国产新药占到了 60% 以上，力量不容小觑。

二代 PRMT5 抑制剂开发的适应症主要为 MTAP 基因缺失的实体瘤，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、胶质母细胞瘤、胰腺癌等等。从已公布的 I 期临床试验数据来看，第二代抑制剂已表现出更高的耐受剂量、更低的剂量限制性毒性，以及更高的临床价值。

BMS 收购 Mirati Therapeutics 所得的 BMS-986504(MRTX1719) 是进展最快的二代 PRMT5 抑制剂之一，目前正在开展治疗 MTAP 基因缺失的 NSCLC 患者的 Ⅱ 期临床。

2024 年 11 月，BMS 披露的 I/II 期首次人体试验数据显示，BMS-986504 在 MTAP 缺失的晚期实体瘤患者中整体耐受性良好，并在 NSCLC、间皮瘤、胆管癌等多种瘤种中均观察到抗肿瘤活性；在接受过前期多线治疗的患者中，疾病控制率达到 72% 。

安进的 AMG 193 也正在开展针对 MTAP 基因缺失 NSCLC 的 Ⅱ 期临床。24 年 ESMO 上公布的Ⅰ期研究数据显示，AMG 193 表现出良好的安全性，未出现与第一代 PRMT5 抑制剂类似的临床显著骨髓抑制症状。

此外，在包括 NSCLC、胰腺导管腺癌和胆道癌在内的实体瘤中，AMG 193 均表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

阿斯利康、拜耳等跨国药企也非常看好 PRMT5 的潜力。2025 年 3 月，拜耳医药与中国的浦合医药达成合作，获得后者的 PRMT5 抑制剂 PH020（BAY 3713372）的全球独家许可。

在国内，除了浦合医药，赛岚医药、和誉医药、海思科、勤浩医药、湃隆生物、百济神州、石药集团等均有开发，相关产品目前都处于 Ⅰ 期阶段。

小结

PRMT5 在肿瘤领域的应用前景并不小。研究显示，在约 10~15% 的肿瘤中，都存在 MTAP 基因纯合缺失的现象，包括非小细胞肺癌（鳞状和非鳞状）、间皮瘤、胰腺癌、胆管癌和胶质母细胞瘤等多个癌症。

与 MTAP「合成致死」效应的发现，让 PRMT5 靶点得以「起死回生」，并成为抗癌药赛道的新宠。当前二代 PRMT5 抑制剂整体处于早期临床开发阶段，并已表现出良好的安全性和初步的抗肿瘤效果，不过相关的临床数据还非常有限。

PRMT5 能否成功复制 PARP 的经验，催生出「合成致死」赛道下一个重磅炸弹级别的抗肿瘤药物，还需要更多的临床研究来证实。

[1]A review of the known MTA-cooperative PRMT5 .inhibitorshttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11650783/#sec2

[2]Targeting protein arginine methyltransferase 5 in cancers: Roles, inhibitors and mechanisms.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332221010362

[3]Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) Inhibitors in Oncology Clinical Trials: A review

[4]Synthetic lethal strategies for the development of cancer therapeutics.https://www.nature.com/articles/s41571-024-00966-z

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来源：新浪医药