摘要：➤依柯胰岛素改变人胰岛素分子的3处氨基酸序列，进一步降低与胰岛素受体的亲和力，减少胰岛素α链和β链解离，增加分子稳定性。
➤脂肪酸酰化作为生物制药领域一项成熟的技术，已应用于多种药物的研发和创新，包括胰岛素周制剂依柯胰岛素。
➤依柯胰岛素基于脂肪酸酰化技术实现与白蛋白强效、可逆的结合，并降低胰岛素受体的亲和力，减缓胰岛素受体介导的清除。
➤依柯胰岛素改变人胰岛素分子的3处氨基酸序列，进一步降低与胰岛素受体的亲和力，减少胰岛素α链和β链解离，增加分子稳定性。
基础胰岛素的研发策略：通过多种方法延长胰岛素作用时间
糖尿病主要的两大发病机制是胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗。外源性胰岛素作为糖尿病患者生理性胰岛素分泌缺陷的补充或替代手段，在糖尿病管理中占据不可或缺的地位。百年来，胰岛素制剂不断更新迭代，而基础胰岛素的研发始终难于速效胰岛素的研发。既往科学家们主要通过形成结晶、改变等电点形成微沉淀、浓缩胰岛素浓度、脂肪酸酰化技术等方法延长胰岛素作用时间。
脂肪酸酰化技术概念最早在90年代被提出，目前已广泛应用于制药领域
基础胰岛素的研发能否突破每日注射的限制，进一步延长作用时间呢？在胰岛素周制剂的研发过程中，糖基化、聚乙二醇化、Fc 融合/偶联、脂肪酸酰化等多种创新技术涌现，其中脂肪酸酰化技术取得了最为显著的突破，其作为生物制药领域一项成熟的技术，已应用于多种药物的研发和创新。目前，全球首个且唯一*获批的胰岛素周制剂依柯胰岛素亦采用了脂肪酸酰化技术。
*截止2024年12月
依柯胰岛素延续脂肪酸酰化技术
依柯胰岛素延续脂肪酸酰化技术，去掉B30位苏氨酸，在B29位上通过“连接子-间隔子”连接20碳脂肪二酸侧链，从而实现与白蛋白强效且可逆的结合，并降低依柯胰岛素与受体的亲和力。那么依柯胰岛素的脂肪酸侧链、连接子和间隔子都有何作用呢？
脂肪酸侧链：脂肪酸酰化药物与白蛋白的亲和力随脂肪酸侧链长度的增加而增强，20碳脂肪酸侧链是目前与白蛋白亲和力极强的一种脂肪酸。药物与白蛋白形成可逆性结合之后会避免蛋白酶对它的攻击，同时避免药物通过肾脏排泄；需要注意的是，进一步延长脂肪酸侧链也会增加药物的脂溶性，降低药物的水溶性。
连接子：连接子往往是水溶性基团，可增加药物的亲水性，平衡药物的水脂相容性，进而改善药物的溶解度和稳定性。
间隔子：主要作用为调节肽类与目标受体亲和力，在所需的受体结合水平和期望的半衰期之间找到一个平衡点。
生物学效应1
依柯胰岛素延续脂肪酸酰化技术：与白蛋白强效、可逆的结合
依柯胰岛素通过脂肪酸酰化技术，与白蛋白强效且可逆的结合，分子量大大增加，这种大分子结构不仅可延缓皮下吸收速度，也能够避免蛋白酶对它的攻击以及肾脏的排泄，显著延长半衰期。
生物学效应2
依柯胰岛素延续脂肪酸酰化技术：降低受体亲和力，减少受体介导清除
依柯胰岛素通过脂肪酸酰化技术，还能够降低与受体的亲和力，减少受体介导的清除。
依柯胰岛素与胰岛素受体的结合宛若一种“脉冲式”的结合。当依柯胰岛素与胰岛素受体结合的同时，其脂肪酸侧链宛若“鞭子”，在多肽序列上连接的非常柔软，可以通过自己自由的摆动，让依柯胰岛素从胰岛素受体上解离下来，恢复其在循环过程当中游离的一种状态，使其不断的去触碰胰岛素受体，增加药物的敏感性，又避免了受体对药物的降解。
依柯胰岛素改变人胰岛素的3处氨基酸序列
依柯胰岛素在脂肪酸酰化技术的基础上，改变了人胰岛素分子的3处氨基酸序列：A14位的酪氨酸替换为谷氨酸 (A14E)，B16位的酪氨酸替换为组氨酸 (B16H)，B25位的苯丙氨酸替换为组氨酸 (B25H)。
生物学效应3
依柯胰岛素改变人胰岛素的3处氨基酸序列：进一步降低受体亲和力
上述氨基酸序列的改变进一步降低了依柯胰岛素与胰岛素受体的亲和力，避免胰岛素受体对它进一步的降解。
生物学效应4
依柯胰岛素改变人胰岛素的3处氨基酸序列：减少肽链间解离，增加稳定性
此外，胰岛素在体内的失效也与胰岛素的α链和β链解聚有关。依柯胰岛素在改变氨基酸位点之后，还有助于减少其α链和β链的解离，增加其在血液循环中的稳定性。
依柯胰岛素四大生物学效应
因此，依柯胰岛素是基于上述四个不同的生物学效应才实现所谓“一周注射一次”的给药方式，即通过脂肪酸酰化技术：（1）与白蛋白强效且可逆的结合，（2）降低胰岛素受体的亲和力；通过改变人胰岛素的3处氨基酸序列：（3）进一步降低胰岛素受体的亲和力，（4）减少α链和β链的解离，增加分子稳定性。
课后小练习
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来源：医脉通内分泌科
