摘要：胃癌是全球第五大常见癌症，东亚地区胃癌的发病率和死亡率居世界之首，疾病负担尤为沉重。胃癌的病因复杂，涉及遗传、环境等多重因素，其早期症状不明显，多数患者在诊断时已处于局部晚期或转移性阶段。对于HER2阳性局部晚期胃癌（aGC）或胃食管连接部腺癌（GEJC）的各
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真实世界研究揭示HER2阳性胃癌各线治疗现状
胃癌是全球第五大常见癌症，东亚地区胃癌的发病率和死亡率居世界之首，疾病负担尤为沉重。胃癌的病因复杂，涉及遗传、环境等多重因素，其早期症状不明显，多数患者在诊断时已处于局部晚期或转移性阶段。对于HER2阳性局部晚期胃癌（aGC）或胃食管连接部腺癌（GEJC）的各线治疗，除了一线治疗外，二线及后线的治疗选择仍然有限，具体的治疗方案往往因国家和地区的医疗资源、治疗指南以及患者个体差异而有所不同。
在真实世界中，了解胃癌当前的治疗模式及其临床结果，有助于指导临床医生在制定治疗决策时，综合考虑药物选择、患者的耐受性、治疗反应以及疾病的分期等因素，从而优化治疗效果并改善患者的生存质量。2024年12月6日~8日在新加坡开展的ESMO ASIA大会上，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授作为中国leading PI参与的一项真实世界的GASTA研究，全面剖析了东亚地区HER2+晚期胃癌的真实治疗模式。研究设计本研究[1]是一项在东亚地区开展的多中心、回顾性研究，总共纳入356例HER2+（IHC 3+或IHC2+/ FISH+）晚期胃癌患者（在二线治疗之前经病理学确认为HER2阳性），其中韩国119例、中国137例、中国台湾75例和中国香港25例。研究设计如图1所示。表1 人口和临床特征
东亚地区胃癌各线治疗中，一线治疗方案仍以化疗联合HER2靶向治疗为主（69.7％）。在二线中，化疗联合HER2靶向（23.9％）或VEGF靶向治疗（20.2％）是常见选择，同时单一化疗也开始应用。三线治疗则转向单一化疗（23.5％）和HER2 ADC类药物（11.7％）。进入四线后，治疗更加偏向于个体化，主要采用单药、双药化疗、以及ICl单药治疗。
表2 各线治疗策略选择表3 各线使用不同治疗方案rwTTF
图4 按国家/地区划分的 rwOS（中位rwOS [95% CI]）
在东亚地区，选择曲妥珠单抗在多线使用与仅单一线使用的患者之间，中位rwOS没有显著统计学差异（分别为30.3个月vs.27.2个月，HR[95%CI]=1.0[0.7，1.5]，P=0.9590）图5 曲妥珠单抗多线治疗与仅在单一线治疗使用的rwOS
此外，选择超过2种HER2靶向治疗的患者较选择单一HER2靶向治疗的患者的中位rwOS更长（分别为43.3个月vs.29.0个月，HR[95%CI]=0.6[0.4，0.9]，P=0.0090*）GASTA研究就像一个窗口，给我们展示了东亚各地区对于HER2阳性aGC及GEJC的真实世界治疗模式及其临床结局，对中国胃癌患者的治疗选择具有重要的启示。
1. 目前胃癌的临床诊疗的标准化仍有待提升
基于ToGA研究结果，曲妥珠单抗联合化疗成为HER2阳性晚期胃癌一线标准治疗方案的10多年来，仍有较大部分患者在一线没有接受抗HER2靶向治疗。从数据来看，中国包括香港和台湾地区的患者能够接受抗HER2的比例远低于韩国，这反应了我们的临床工作者在提升胃癌HER2检测意识以及临床规范化治疗方面还需要做很多工作。且相比于韩国，中国胃癌患者失访比例更高（51.1%）。中国地域辽阔，特别在偏远地区医疗资源匮乏的情况下，如何优化资源配置、提升患者的疾病认知，也是当下亟需解决的问题。
2. 不同机制的HER2靶向药物的使用给患者带来生存获益同时又面临耐药的挑战
随着精准医学和分子靶向治疗的广泛应用，HER2靶向药物已逐渐成为中国晚期胃癌治疗的标准选择。GASTA研究显示，选择超过2种以上HER2靶向治疗的患者较选择单一HER2靶向治疗的患者的中位rwOS更长；但随着治疗线数的增加，HER2靶向治疗的疗效逐渐减弱，尤其在四线治疗时，HER2靶向治疗未能显示出显著的生存获益（P=0.8698）。并且曲妥珠单抗的多线治疗也没有明显的改善患者的生存。这表明HER2阳性的胃癌细胞在经过多次治疗后可能发生时空异质性的改变。这种异质性变化不仅表现为肿瘤分子层面的改变，还包括肿瘤微环境的适应性演化。肿瘤细胞通过基因突变、表观遗传学修饰及信号通路重编程等机制，逐渐增强对单一靶向治疗的耐药性，导致治疗效果逐渐减弱，最终导致治疗失效。因此，针对晚期胃癌的治疗方案必须更加多元化和个性化。
近年来，HER2 ADC的研发不仅显著提高了晚期胃癌患者的疗效，还有效应对了靶向耐药性问题，为HER2阳性晚期胃癌的后线治疗开辟了新的前景。其中T-DXd和RC48均已在国内获批并进入CSCO胃癌指南推荐。ADC在一线的联合模式探索也初步看到了成果。未来，随着研究的深入和技术的不断进步，HER2阳性晚期胃癌的治疗策略正朝着更加精准方向发展，以期为患者带来了更大的生存获益。
审批号：CN-20241219-00015 有效期：2026-12-19
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来源：医学界肿瘤频道