韩涛教授 | 肝衰竭诊治进展全景解析：指南更新、靶点探索与再生医学突破

摘要：肝衰竭作为一种起病急骤、进展迅速、病死率极高的严重肝脏疾病，其发病机制复杂，治疗手段有限，长期以来是肝病领域亟需攻克的难题。近年来，随着临床研究和基础科学的不断推进，人们对肝衰竭特别是急性-慢性肝衰竭（ACLF）的认识逐步加深，从发病机制、分型评估到个体化治疗

肝衰竭作为一种起病急骤、进展迅速、病死率极高的严重肝脏疾病，其发病机制复杂，治疗手段有限，长期以来是肝病领域亟需攻克的难题。近年来，随着临床研究和基础科学的不断推进，人们对肝衰竭特别是急性-慢性肝衰竭（ACLF）的认识逐步加深，从发病机制、分型评估到个体化治疗策略均取得了显著进展。包括ACLF的定义、病理生理机制、免疫调节、肝再生能力评估以及细胞治疗和类器官等再生医学技术的不断突破，均为肝衰竭的精准诊治开辟了新路径。

近期，南开大学第一附属医院（天津市人民医院）韩涛教授报告了肝衰竭的诊治进展，特将精华内容整理成文，以飨读者。

肝衰竭/慢加急性肝衰竭相关指南/共识的更新

近年来，随着对肝衰竭尤其是慢加急性肝衰竭（ACLF）发病机制、临床特征及治疗策略认识的不断深化，相关诊疗指南和专家共识也持续更新，以指导临床实践、统一诊疗标准。国内外在该领域陆续发布或修订了重要指南/共识文件。

2024年，中华医学会更新并发布了我国《肝衰竭诊治指南（2024年版）》；美国肝病学会（AASLD）发布了《慢加急性肝衰竭与肝硬化危重症患者管理实践指南》。为进一步减少东西方有关ACLF认识的差异，便于统一的定义与诊断标准，也有利于ACLF的临床分层决策及科研交流，近期亚太肝病学会（APASL）发布了慢加急性肝衰竭：京都共识，中华医学会肝病学分会发布了我国首部《慢加急性肝衰竭诊治指南（2025年版）》。

依据我国《肝衰竭诊治指南（2024年版）》将肝衰竭分为以下几种类型：

1）急性肝衰竭：急性起病，无基础肝病史，4周以内出现Ⅱ级及以上肝性脑病为特征的肝衰竭；

2）亚急性肝衰竭：起病较急，无基础肝病史，4～24周出现肝功能衰竭的临床表现；

3）慢加急性（亚急性）肝衰竭：在慢性肝病（有无肝硬化）基础上，各种诱因导致短期内出现急性肝功能恶化，以肝脏和/或肝外器官衰竭和短期高病死率为主要特征的复杂临床综合征；

4）慢性肝衰竭：指在慢性肝病基础上，肝功能持续减退，逐渐发展为终末期肝病，表现为顽固性黄疸、低白蛋白、腹水、凝血障碍等慢性肝功能失代偿状态。

同时，为了实现早诊早治，在我国近期发布的2部新版指南中仍然保留了肝衰竭（亚急性肝衰竭及ACLF）前期的概念，主要表现为肝功能进行性恶化但尚未达到相应肝衰竭诊断标准的患者，提示需早期干预，积极防止疾病进展。

2024年，一篇Meta分析[1]对三大全球主要ACLF定义体系的情况进行了分析，APASL标准涵盖42个队列，共13,068例患者；EASL标准纳入78个队列，共59,333例患者；NACSELD标准则涵盖2个大队列，共106,898例患者。分析结果显示，在急性诱因方面，APASL体系下最常见的诱因是酒精摄入，而EASL和NACSELD体系中最主要的急性诱因为感染。在慢性基础肝病病因方面，三种体系中最常见的均为酒精相关肝病。关于30天病死率，APASL定义下为38.9%，EASL为47.9%，而NACSELD定义下的病死率最高，达52.2%。

为实现全球统一的ACLF定义，国内外不少学术组织不断努力。2024年APASL ACLF京都共识将ACLF分为两种类型：ACLF Type A和ACLF Type B。ACLF Type A以肝衰竭为主，主要基于亚太地区的标准。ACLF Type B以肝外器官衰竭为主，主要基于EASL和NACSELD的标准。在中华医学会肝病学分会制定的《慢加急性肝衰竭诊治指南（2025年版）》[2]中，根据起病时的临床特点，ACLF可分为两种类型：I型和II型。

这一分型旨在更准确地描述和诊断ACLF的不同类型与不同阶段。

• I型ACLF是指在慢性肝病（主要为慢性肝炎或代偿期肝硬化）基础上的急性严重肝损伤，以肝脏本身衰竭为主，表现为胆红素水平升高（TBil≥12mg/dL或每日升高≥1mg/dL），凝血功能障碍（INR≥1.5或PTA≤40%）,随着疾病进展可以出现感染、肝性脑病、消化道出血、急性肾损伤等并发症或肝外器官衰竭。

• II型ACLF大多数是在肝硬化（代偿期肝硬化、失代偿肝硬化）基础上出现的急性肝功能失代偿，表现为胆红素明显升高和凝血功能障碍（INR≥1.5或PTA≤40%），短期内出现肾功能障碍，或肝外器官功能衰竭（包括肾脏、脑、呼吸、循环系统）。通过这种分型，医生可以对患者的病情严重程度进行精准分层与动态评估，并制定相应的治疗计划，也有助于临床研究结果的比较与探索新的诊治方法。

在ACLF患者的管理中，对肝外器官衰竭（EHOF）的分类是至关重要的[3]。EHOF的分类帮助医生评估ACLF患者的不同风险等级，并据此制定治疗计划。根据EHOF的存在与否，ACLF患者被分为低风险、中风险和高风险三组。没有EHOF的患者被认为是低风险的，合并单一EHOF但没有脑衰竭的患者则被归类为中风险，合并脑衰竭或多个EHOF的患者被划分为高风险组。

另外，患者动脉乳酸水平、是否需要机械通气、年龄以及白细胞计数对肝移植后生存率也有重要影响[4]。慢加急性肝衰竭患者的预后不仅与脏器衰竭的数量有关，而且还与脏器衰竭及严重并发症的类型有关。人工智能在肝衰竭领域的研究日益增多，值得关注。

总的来讲，综合管理应贯穿肝衰竭诊治的整个临床过程，我国指南尤其强调“三早一体系”的管理策略。以ACLF为例，患者病情的基线和动态评估，是临床分层决策与预后判断的重要基础。依据发生ACLF的基础慢性肝病（CLD）患者状态，将其分为非肝硬化、代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化三类。

当这些患者遭遇急性打击时，可能发展为ACLF，进一步分为ACLF I型和II型，并通过多种评分系统如MELD(-Na)、AARC、COSSH、CLIF-C和NACSELD等对ACLF严重程度进行分级，分为早期（Grade 1）、中期（Grade 2）和晚期（Grade 3）阶段。早期患者可采用内科综合治疗（CMT），病情恶化时需及时联合人工肝支持系统（ALSS）和器官支持。

对于中期和晚期患者，建议在内科综合治疗、ALSS和ICU 器官支持的基础上，及早进行肝移植评估；若病情稳定或好转，则继续内科综合治疗或ALSS；若病情持续恶化且评估适合肝移植，则尽早进入移植流程；对于病情特别严重且无法移植的终末期患者，可考虑提供支持与姑息治疗。该管理策略为ACLF患者提供清晰的诊治路径（图1），有助于提高生存率并改善预后。

图1. ACLF的管理流程

此外，再代偿期肝硬化基础上发生ACLF和代偿期肝硬化基础上发生ACLF的累积生存率类似[5]（图2）。提示再代偿肝硬化基础上发生的ACLF需要引起临床关注，随访是否在再代偿后再次出现ACLF等。

图2. 再代偿期肝硬化基础上发生ACLF的特征

肝衰竭病因与临床特征的变迁

肝衰竭的病因及临床特征复杂，且近年来逐步发生变化。以ACLF为例，尽管HBV相关慢性肝病基础上发生的ACLF仍占首位，但酒精、药物、代谢相关脂肪性肝病等其他原因所占比例不断增加，肝硬化基础上发生ACLF的比例也在不断增加。

对近期来自亚太地区的AARC数据库（n=10,994）ACLF的病因（急性诱因和慢性肝病的病因）进行分析发现，急性诱因中，酒精已是最主要的诱因(58%)，其次是HBV感染(13%)，急性病毒性肝炎（AVH）(8%)、药物(6%)；而在基础慢性肝病病因中，酒精已占据了主导地位，比例高达67%，病毒因素占20%，其他原因占3%，MAFLD占2%。

我国《肝衰竭诊治指南（2024年版）》中列举的肝衰竭的常见病因（如表1）也体现了肝衰竭病因的复杂性。

表1. 肝衰竭的常见病因

慢加急性肝衰竭病理生理机制的探讨

目前ACLF的诊断主要依靠临床诊断，但是病理学诊断也十分重要。ACLF不同的组织学特点对预后有着重要的意义[6]。存在广泛肝坏死、严重的胆汁淤积，伴有结节形成的晚期肝纤维化的ACLF患者，预后较差。肝细胞气球样变、伴有轻度肝纤维化的患者，预后较好。

在ACLF的病理过程中，循环中的病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）进一步激活模式识别受体（PRRs），引发了系统性的炎症反应，并释放了细胞因子和炎症介质。这些病理变化共同作用，最终导致多器官功能衰竭。深刻理解并不断探索ACLF的发病机制对于开发ACLF的预防和治疗策略至关重要。

探索新的诊治靶点

在肝硬化患者中，急性失代偿事件可能诱发ACLF，其发生机制涉及复杂的病理生理过程，核心机制包括系统性炎症反应、免疫功能紊乱、细菌易位、内皮功能障碍和线粒体功能损伤等。其中，肝细胞死亡与再生失衡是决定疾病进展和预后的关键因素之一。

在动物模型中，CCl4诱导的急性肝损伤（ALI）模型表现为早期肝细胞凋亡和焦亡，随后伴随显著的细胞自噬活化和及时有效的肝细胞再生，因此肝脏损伤可逆，预后较好。而在D-gal/LPS诱导的ALI/ALF模型中，早期以细胞焦亡为主，继而凋亡进一步加重，伴随着自噬及肝再生活动被明显抑制，导致肝损伤持续加剧，预后较差。

进一步研究表明，NK细胞介导的Gasdermin D（GSDMD）依赖性肝细胞焦亡可诱导中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成，从而加剧炎症反应并促进HBV相关ACLF的发展。因此，选择性调控GSDMD依赖性焦亡，不仅有助于减轻肝组织炎症，还可能成为恢复HBV-ACLF患者肝功能的潜在治疗策略。

在肝再生方面，研究发现靶向调控肝再生同样具有临床前景。双特异性激酶MKK4抑制剂已被证实可促进小鼠及猪模型肝切除术后的肝再生，显著降低术后肝衰竭风险。候选药物HRX215在人群中进行的I期临床试验也初步验证了其良好的安全性和药代动力学特征。另有研究揭示，在肝再生过程中存在一种新型的ANXA2⁺迁移性肝细胞亚群，在对乙酰氨基酚（APAP）诱导的急性肝损伤模型中，该细胞亚群可迅速迁移至坏死区域，封闭损伤缺口，随后其他肝细胞增殖，完成肝结构修复。此外，免疫调控在ACLF发病机制中同样扮演重要角色。

研究发现，HBV-ACLF患者循环和肝内的CD4⁺ T细胞中，B和T淋巴细胞衰减因子（BTLA）表达显著升高，其水平与疾病严重程度、预后及继发感染风险呈正相关。BTLA通过激活PI3K-Akt信号通路抑制CD4⁺ T细胞的激活、增殖及细胞因子分泌，并诱导其凋亡，导致免疫抑制状态。动物实验证实，使用抗BTLA中和抗体可显著降低ACLF模型小鼠肺炎克雷伯菌感染负荷和死亡率，提示BTLA可能是调节免疫失衡、降低继发感染风险的潜在靶点。

综上，ACLF的发生与肝细胞死亡、再生障碍及免疫抑制状态等密切相关，从细胞死亡、肝再生机制到免疫调节等多靶点干预，为ACLF的治疗提供了多维度的研究方向与潜在干预策略。

类器官、细胞治疗、人工肝与肝移植

近年来，采用海藻酸盐包封的可增殖人肝细胞（ProliHHs）类器官进行腹腔内移植，已在动物实验中取得显著成果。该治疗策略可有效提高肝部分切除术后小鼠的存活率，改善高氨血症和低血糖，减少内毒素血症和炎症反应，同时促进内源性肝脏再生能力。类似疗效也在对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝衰竭小鼠模型中得到验证，提示该类器官移植具有广泛的适应性和潜力。

• 在组织工程方面，研究者利用纤维蛋白原和凝血酶的生理凝血机制，构建出一种快速自组装的迷你肝脏（Rapid Self-Assembly Liver，RSAL）。该结构直径可达5.5毫米，具备更高的细胞存活率（99%）与增强的肝细胞功能。在移植到小鼠肠系膜后，RSAL在两周内即可实现功能性血管化，显著改善了90%肝切除所致的肝衰竭小鼠的预后。

• 在细胞治疗领域，脐带间充质干细胞（UC-MSCs）治疗ACLF的前景也备受关注。一项多中心双盲随机对照试验设计分为两个阶段：第一阶段中，ACLF患者在第0、1和2周接受安慰剂或UC-MSCs输注；第二阶段，在第28天评估存活情况后，将MSCs治疗组患者随机分为短期治疗组和长期治疗组，以进一步探索治疗持续时间对疗效的影响。该研究方案为未来细胞治疗在ACLF临床中的广泛应用提供了宝贵经验。

• 在人工肝领域，新型人工肝技术包括生物型人工肝取得不少进展，体外多器官替代系统治疗严重的肝衰竭初步显示出较好的效果。目前国内外医疗机构与企业正积极开展相关临床探索性研究。

肝移植依然是终末期肝衰竭患者最有效的治疗方式。近年来，围移植期的技术也不断进步，包括多米诺体外肝技术的探索，以及基因编辑猪作为潜在供体的开发。这些新兴技术有望在缓解供肝紧张、提高移植成功率、降低免疫排斥反应等方面发挥重要作用，为肝衰竭患者提供更加多元和精准的治疗选择。

展望

• 肝衰竭需要精准分类、分层、动态评估，及时决策；

• 进一步揭示肝衰竭的发病机制，探索新的诊治靶点；

• 进一步研发新型药物与技术，进一步提升肝移植技术；

• 利用人工智能等技术，进一步优化与创新预防-预警-诊治-随访综合管理体系。

【参考文献】

[1] Aggarwal A, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024 ;22(11):2199-2210.

[2] Xu M, Chen Y. Chin Med J (Engl). 2024;137(21): 2521-25 .

[3] Qiu ST，et al. JCTH. 2024;12(3):257-265.

[4] Artzner T, et al. Am J Transplant. 2020; 20:2437-48.