正视1型神经纤维瘤病治疗难点，守护罕见病患者预后

摘要：神经纤维瘤病（neurofibromatosis, NF）是一类常染色体显性遗传性疾病，2023年9月18日，NF入选我国《第二批罕见病目录》。NF在临床和遗传学上主要有3种主要类型，其中1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type1, NF

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面对切不完的肿瘤，怎么办？

神经纤维瘤病（neurofibromatosis, NF）是一类常染色体显性遗传性疾病，2023年9月18日，NF入选我国《第二批罕见病目录》。NF在临床和遗传学上主要有3种主要类型，其中1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type1, NF1）是由施万细胞、成纤维细胞和肥大细胞组成的良性肿瘤，占所有神经纤维瘤病的96%[1]。既往NF1的治疗在临床上多限于手术，但其存在难以完全切除、术后复发率高的难题[1]，如何更大限度地提高治疗效果，同时减少长期并发症和不良反应，成为临床医生关注的重点。NF1临床表现多样，多发性神经纤维瘤是其特征性表现之一。神经纤维瘤是一类良性的施万细胞肿瘤，按照其分布特征，可分为皮肤型、结节型和丛状神经纤维瘤 ( plexiform neurofibroma，PN)。皮肤型神经纤维瘤（cutaneous neurofibroma，cNF）最常见，为皮肤表面质软、无蒂或有蒂的肿瘤，活动性好，无压痛，多呈紫色，数量从几个到几千个不等。手术切除是cNF治疗的主要手段，CO2激光消融、激光烧灼、电干燥术等也可应用。由于 cNF 患者皮肤受累范围广泛，且瘤体数量较多，手术切除所有肿瘤并不实际，故目前仅针对少量、较大且有症状的 cNF。但仍然存在术后并发症包括局部感染、瘢痕及复发等[2]。结节型神经纤维瘤为皮下或体内深部组织的离散型肿块，质硬、有弹性，一般不侵犯周围组织，可能因压迫而出现疼痛或功能缺损；PN位于表浅位置并伴有皮肤和软组织过度生长，也可位于体内深部，或者同时分布在浅表和深部，可累及多条神经干、分支及神经丛，可侵及周围组织[1,2]。约有30%～50%NF1患者会出现PN，其随着年龄增长体积不断增加，尤其儿童期生长尤为迅速，此前一项研究发现在3~5岁患者中PN增长最迅速，每年中位数增长率为35.1%，并可引起疼痛、运动功能障碍、毁容和恶变等，[3,4]对于结节型神经纤维瘤和PN，部分神经纤维瘤，尤其是巨大、侵袭型瘤体，具有广泛累及正常组织、术中易出血、累及重要神经等特点，增加了术中出血、术后神经功能障碍等并发症的发生率，给手术操作带来巨大难度，有统计显示仅15%可实现完全切除[5]。而若进行部分切除，PN多出现术后复发。一项回顾性分析纳入了121例PN患者的门诊和住院记录，患者数据源自一个大型儿科转诊中心20年内对168个PN病灶进行的302次手术记录[6]。结果显示，在25例PN完全切除的病例中有5例复发（20.0%），在38例近全切除（＞90%）的病例中有15例（39.5%）复发，在74例进行了次全切除（50%至90%）的PN中有33例（44.6%）复发。在部分切除（小于50%）的31例PN中有21例（67.7%）在第一次手术后复发[6]。不同部位的PN表现出不同的术后复发率，头部、颈部、面部肿瘤进展率最高，躯干部次之，四肢部位复发率最高[2]。

图一名足部巨大PN患儿手术切除瘤体9个月后出现复发：A~B图：7个月大是左足部巨大PN；C图：手术后足部状态；D图：术后9个月在同一手术部位出现皮下2cm肿块除复发外，研究显示约1/4接受PN切除的患者术后产生与手术相关的并发症[8]，短期并发症包括术中出血、切口延迟愈合或感染，长期并发症包括神经损伤引起的运动或感觉功能障碍、骨骼畸形和外表美观问题等。最常见的并发症是围术期出血和神经功能缺损[8]，一项回顾性研究显示，在186次PN切除手术后发生多种并发症，包括神经功能缺损（n=25）、身体畸形（n=24）、骨科疾病（n=20）和气道障碍（n=9）[9]。可以看到，针对NF1，常规手术治疗方式仍存在手术难度较大、可手术人群有限、术后复发率高、术后并发症等难点。在临床上可以采取哪些措施优化治疗方案呢？在手术方面，针对NF1-PN这类手术难度较大的肿瘤，综合评估系统术前准备和评估、手术策略的选择以及手术后的支持等都必不可少。在开展手术之前，可通过MRI、CT及PET等影像学检查充分评估瘤体的生长模式、累及范围、良恶性及全身脏器受累情况。术前进行血管造影和/或经皮血管栓塞术可能减少术中出血及相关并发症的发生率。在开展手术过程中，可通过显微外科技术及术中持续神经电刺激，可以更好地识别和保留功能性神经纤维，此外计算机辅助手术导航技术有助于头面部肿瘤手术中准确定位肿瘤边缘以及标准化切除[2]。对于术中出血，术中可应用止血带辅助，同时注意进行血管结扎及多层止血缝合，尽量减少出血以防止失血相关并发症及死亡的发生[2]。在术后，可依据年龄、肿瘤部位及手术范围将患者进行危险分层，并为其制定长期、规律的随访计划[2]对于确实无法经手术治疗的NF1-PN患者，可尝试靶向治疗。近年来，随着分子生物学和基因组学的发展，对NF1在分子和细胞水平上的认识亦逐渐加深，因此不断有新的药物临床试验展开[10]。针对肿瘤微环境（如上皮细胞、成纤维细胞、肥大细胞、小神经胶质细胞），研究者曾尝试应用干扰素治疗NF1-PN患者，一项Ⅱ期临床药物试验对其疗效进行了评估，结果发现IFN α-2b虽然不能达到满意疗效（2年后瘤体缩小程度≥20%），但可以延缓疾病的进展，值得进一步开展研究和试验[11]；针对PN分子调控机制，研究者也发起了探索。替吡法尼是一种法尼基转移酶抑制剂，可抑制法尼基转移酶，使Ras蛋白不能被法尼基化修饰，因此不能结合于细胞膜并发挥作用，从而抑制肿瘤的生长和增生。此前一项安慰剂对照双盲Ⅱ期临床药物试验旨在评估替吡法尼对儿童及青少年NF1-PN患者的疗效及生活质量的影响。结果显示，虽然用药组较对照组生活质量有所提高，而肿瘤体积却并没有明显缩小[12]上述临床试验虽然没有获得令人满意的结果，但为PN的药物治疗方面提供了思路和经验。2016年时，一项司美替尼Ⅰ期药物临床试验结果为PN的药物治疗带来了希望曙光。司美替尼是一种MEK 1/2抑制剂，可通过选择性抑制RAF/MEK/ERK通路来抑制肿瘤生长。该试验纳入24例患儿（年龄3.0～18.5岁，平均10.9岁），每12 h口服给药，结果显示，71%(17/24)的患儿肿瘤体积缩小程度≥20%。试验过程中患儿出现了皮疹、胃肠道反应和无症状肌酸激酶升高等不良反应，但均可以耐受[13]接下来，研究者开启了一项开放标签、多中心的单臂研究SPRINT试验，纳入50例3.5~17.4岁伴有症状、无法手术的NF1相关PN患儿。研究结果显示，司美替尼治疗后患者的总缓解率（ORR）达到 68%，3 年无进展生存率（PFS）达84%，最佳响应时的中位缩瘤体积 27.9%，74%患者疼痛显著缓解所有患者均达到部分缓解，且患者疼痛强度平均降低2.14 分。部分本身存在 PN 相关的功能障碍的患者用药后运动功能障碍得到改善。12个治疗周期内患者用药依从性超 95%，整体耐受性良好，安全性良好[14]。目前MEK抑制剂司美替尼已于我国获批用于治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的1型神经纤维瘤儿童患者，我国指南推荐可根据患者瘤体情况及个人意愿选择手术治疗及 MEK 抑制剂靶向治疗[2]Mirdametinib是另一种目前在研的新型小分子MEK1/2抑制剂，一项多中心、开放标签、2b期试验（ReNeu）评估了mirdametinib对 2 岁以上、无法手术、出现严重并发症的NF1-PN患者的疗效、安全性和耐受性[15]。该研究共招募56名儿童（2~17岁）患者，患者接受mirdametinib胶囊或片剂服治疗，每次2mg/m2，每天两次，服药3周，停药1周。结果显示，治疗24个周期时，29例儿童（52%；95% CI：38%~65%）患者实现了盲法独立中心审查（BICR）确认的客观缓解（在24个治疗周期连续扫描中目标PN体积较基线减少 ≥20%），儿童患者的中位（范围）目标PN体积最大缩小比例为-42%（范围：-91%~48%）。此外，儿童队列中报告了父母代理报告的疼痛严重程度、疼痛干扰和健康相关生活质量（HRQOL）结果的显著改善。在安全性方面，治疗阶段儿童患者为痤疮样皮炎、腹泻和甲沟炎。

结语：

NF1是一种由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传疾病，部分NF1患者以PN为主要表现，而PN的外科手术治疗存在多种限制，且效果欠佳。NF1基因及其编码的蛋白产物神经纤维瘤蛋白在肿瘤抑制方面有着重要作用，随着精准医学的发展，靶向药物逐渐被研发并推向临床应用。期待未来NF1及NF1相关神经纤维瘤具有更多治疗选择，为治疗方案提供更多优化手段，最终改善患者长期预后。

参考文献：[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范（2021版）.[2] 中国罕见病联盟Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊疗协作组．Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南 ( 2023 版) ［J］．罕见病研究，2023，2 ( 2) : 210-230．[3] Anderson JL. Gutmann DH. Neurofibromatosis type 1. Handb Clin Neurol. 2015;132:75–86.Anderson JL. Gutmann DH. Neurofibromatosis type 1. Handb Clin Neurol. 2015;132:75–86.[4] Gross AM, Singh G, Akshintala S, et al. Association of plexiform neurofibroma volume changes and development of clinical morbidities in neurofibromatosis 1. Neuro Oncol. 2018 Nov 12;20(12):1643-1651.[5] 唐志慧,等.神经纤维瘤病Ⅰ型一家系临床特点及基因突变分析[J].中华神经医学杂志,2021,20(08):787-792.[6] Needle MN, Cnaan A, Dattilo J, et al. Prognostic signs in the surgical management of plexiform neurofibroma: the Children's Hospital of Philadelphia experience, 1974-1994. J Pediatr. 1997 Nov;131(5):678-82.[7] Nacer Khernane, Hachani Khadraoui, Sofiane Fortas, et al. Voluminous Plexiform Neurofibroma of the Foot in a Newborn - A Case Report Orthopedic-Traumatology Surgery Department - Batna Hospital Laboratory of Acquired and Constitutional Genetic Diseases (MAGECA) Faculty of Medicine -Batna 2 University[J].Foot & Ankle Surgery: Techniques, Reports & Cases,Volume 2, Issue 3,2022,100233.[8] Needle MN, Cnaan A, Dattilo J, et al. Prognostic signs in thesurgical management of plexiform neurofibroma:the Children's Hospital of Philadelphia experience, 1974-1994 [J].J Pediatr,1997, 131 (5) : 678-682.[9] Prada CE, Rangwala FA, Martin LJ, et al. Pediatric plexiformneurofibromas: impact on morbidity and mortality inneurofibromatosis type 1 [J] . J Pediatr, 2012,160(3):461-467.[10] 任捷艺, 顾熠辉, 李青峰, 等. Ⅰ型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤的药物临床试验进展 [J] . 中华整形外科杂志,2020,36 (01): 83-87.[11] JakackiRI, DombiE, SteinbergSM, et al. Phase Ⅱ trial of pegylated interferon alfa-2b in young patients with neurofibromatosis type 1 and unresectable plexiform neurofibromas[J]. Neuro Oncol, 2017, 19( 2): 289- 297.[12] WidemannBC, DombiE, GillespieA, et al. Phase 2 randomized, flexible crossover, double-blinded, placebo-controlled trial of the farnesy ltransferase inhibitor tipifarnib in children and young adults with neurofibromatosis type 1 and progressive plexiform neurofibromas[J]. Neuro Oncol, 2014, 16( 5): 707- 718.[13] DombiE, BaldwinA, MarcusLJ, et al. Activity of selumetinib in neurofibromatosis type 1-related plexiform neurofibromas[J]. N Engl J Med, 2016, 375( 26): 2550- 2560.[14] Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas [published correction appears in N Engl J Med.2020 Sep 24;383(13):1290].N Engl J Med.2020;382(15):1430-1442.[15] Moertel C L, Hirbe A C, Shuhaiber H H, et al. ReNeu: A Pivotal, Phase IIb Trial of Mirdametinib in Adults and Children With Symptomatic Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma[J]. J Clin Oncol, 2024:O2401034.

审批编号：CN-150542 ；过期日期：2025-12-9

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