【Nature子刊】抗癌新希望：美国贝勒医学院开发RIPK1降解剂，显著提升肿瘤免疫反应

摘要：受体互作蛋白激酶1（RIPK1）的支架功能，赋予了免疫检查点阻断剂（ICBs）内在和外在的抗性，并成为改进癌症免疫疗法的一个有希望的靶点。为了应对RIPK1中间结构域内一个定义不清的结合口袋所带来的挑战，团队利用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术开发了一种

【导读】受体互作蛋白激酶1（RIPK1）的支架功能，赋予了免疫检查点阻断剂（ICBs）内在和外在的抗性，并成为改进癌症免疫疗法的一个有希望的靶点。为了应对RIPK1中间结构域内一个定义不清的结合口袋所带来的挑战，团队利用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术开发了一种RIPK1降解剂 LD4172。

2024年12月16日，美国贝勒医学院Wang Jin教授团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Development of a RIPK1 degrader to enhance antitumor immunity”的研究论文。研究结果表明，LD4172在体外和体内都表现出强效和选择性的RIPK1降解作用。LD4172降解RIPK1会引发免疫性细胞死亡，增强肿瘤浸润淋巴细胞反应，并使雌性C57BL/6J小鼠的肿瘤对抗PD1疗法敏感。

关于RIPK1抑制剂

受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）通过其依赖和不依赖激酶的功能调节细胞命运，并控制多种先天性免疫通路下游的促炎反应，包括由肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、收费样受体配体和干扰素（IFNs）引发的反应。最近的研究表明，基因敲除RIPK1，而非其激酶结构域失活，可使B16F10肿瘤对ICBs敏感。因此，靶向RIPK1支架功能，有望成为与ICBs协同促进抗肿瘤免疫的一种策略。

迄今为止开发的所有RIPK1抑制剂都侧重于抑制激酶功能，以治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病和神经退行性疾病，但由于RIPK1中间结构域内缺乏定义明确的结合口袋，因此，开发特异性靶向RIPK1中间结构域的抑制剂仍具有挑战性。蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是一种异功能分子，它能同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，促进三元复合物的形成，导致靶蛋白泛素化并最终降解。

LD4172使肿瘤对抗PD1治疗敏感

缺乏RIPK1的肿瘤，对抗PD1治疗的敏感性更高。单独使用抗PD1或LD4172治疗的小鼠的肿瘤进展，与未治疗的小鼠相似。然而，LD4172使B16F10肿瘤对抗PD1治疗敏感，长期服用LD4172对小鼠体重没有影响。与RIPK1降解剂LD4172不同，RIPK1激酶抑制剂T2I未能使B16F10肿瘤对抗PD1治疗敏感。

团队还测试了MC38结肠癌模型，该模型对抗PD1治疗的反应有限。与B16F10肿瘤模型一致，LD4172使MC38肿瘤对抗PD1治疗敏感。

LD4172与抗-PD1协同抑制肿瘤生长。

LD4172增强抗肿瘤免疫力

LD4172和抗-PD1联合疗法显著增强了免疫冷冻B16F10肿瘤的抗-PD1阳性，表现为CD8+T细胞浸润增加，TME内FOXP3+T调节细胞浸润减少。在CD8+T细胞缺失的情况下，抗PD1和LD4172的协同作用无效。血浆细胞因子阵列分析的结果进一步证实了联合治疗的协同效应，显示免疫细胞增殖细胞因子，包括IFN-γ和IL2的产生显著增强。

LD4172可改变肿瘤免疫微环境。

总结

1. RIPK1的作用与挑战：RIPK1是一个关键的调节因子，参与细胞过程和促炎信号转导，与癌症免疫疗法的抗性有关，但因缺乏明确的结合口袋，开发针对其中间支架结构域的抑制剂具有挑战性。

2. PROTAC技术的应用：利用PROTAC技术开发的RIPK1降解剂LD4172，能在体外和体内有效且特异性地降解RIPK1。

3. RIPK1在TNF-α信号传导中的作用：RIPK1在TNF-α信号传导中充当重要支架，LD4172诱导的RIPK1降解显著影响NF-κB激活，与TNF-α联合作用可诱导细胞凋亡。

4. LD4172的抗肿瘤效果：LD4172能诱导肿瘤内RIPK1降解，与抗PD1治疗联合使用时，显示出抑制肿瘤生长的协同效应。

5. 免疫原性通路的激活：降解RIPK1作为免疫原性通路的制动器，需要额外配体来完全激活这些途径，抗-PD1可通过促进TNF的产生提供这些配体。

6. 肿瘤免疫微环境的重塑：LD4172与抗-PD1联用时，可通过增强树突状细胞和IFNγ+T细胞的浸润，以及促进免疫刺激细胞因子的分泌，来重塑肿瘤免疫微环境。

7. RIPK1降解剂的靶向毒性特征：RIPK1降解剂的安全性和组织特异性降解，需要在未来的临床研究中进行评估。

8. RIPK1降解剂的潜在优势：RIPK1降解剂有可能改善癌症免疫疗法，其药理降解与抗PD1协同作用，可克服对ICB的耐药性。

9. 肿瘤选择性RIPK1降解：LD4172可能利用肿瘤中白蛋白的积累，实现肿瘤选择性降解RIPK1，减轻与正常组织中RIPK1降解有关的潜在毒性问题。

参考资料：

1.Korman, A. J., Garrett-Thomson, S. C. & Lonberg, N. The foundations of immune checkpoint blockade and the ipilimumab approval decennial. Nat. Rev. Drug Discov. 21, 509–528 (2022).

2.Vesely, M. D., Zhang, T. & Chen, L. Resistance mechanisms to anti-PD cancer immunotherapy. Annu. Rev. Immunol. 40, 45–74 (2022).

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