2024 ASH｜追踪前沿热点，聚焦未尽之需——多位大咖齐聚现场，共话ITP治疗动向与长期管理

摘要：原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点，患者轻至无症状血小板减少或皮肤黏膜出血，重至严重内脏出血，甚至致命的颅内出血，导致不良预后结局

导读

原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点，患者轻至无症状血小板减少或皮肤黏膜出血，重至严重内脏出血，甚至致命的颅内出血，导致不良预后结局1。目前，ITP的一线治疗仍以糖皮质激素为主，对激素不耐受者可选择静脉注射免疫球蛋白（IVIg）。然而，长期应用糖皮质激素可引发多种不良反应，严重影响生活质量12。海曲泊帕等促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）药物的出现，有效弥补了一线治疗的不足。

第66届美国血液学会（ASH）年会于2024年12月7日-10日在美国圣迭戈召开。值此之际，本期圆桌访谈在四川大学华西医院王婕教授的主持下，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊教授、四川大学华西医院牛挺教授、南方医科大学南方医院叶洁瑜教授和山东大学齐鲁医院侯宇教授共同聚焦ITP的治疗现状及未尽之需，深入探讨ITP规范化管理策略。

王婕教授

作为血液科常见的出血性疾病，ITP在临床诊疗领域占据重要地位。然而，其发病机制复杂，尽管近年来ITP诊疗领域取得了较大进展，但患者仍存在诸多未尽之需。您作为深耕此领域多年的资深专家，能否从宏观层面剖析ITP患者的治疗现状，深入挖掘其中亟待解决的关键问题？

张磊教授

糖皮质激素作为ITP患者的一线治疗方案，具有较高的初始反应率。然而，超过50%的患者在糖皮质激素减量过程中或减量后复发，需进入二线治疗3。此外，尽管部分患者应用糖皮质激素疗效较好，但在减量或停药过程中，血小板计数可能下降，导致患者对糖皮质激素的长期依赖。值得注意的是，长期应用糖皮质激素可能引发一系列不良反应，包括骨质疏松、免疫力下降、股骨头坏死、高血压及高血糖等，严重影响患者的生活质量。加之，糖皮质激素可及性较好，中国ITP患者长期应用的现象较为普遍，这进一步增加了相关不良反应的发生风险。目前，在激素治疗无效、复发或耐药的情况下，患者通常会接受二线治疗，主要包括促血小板生成药物、利妥昔单抗以及脾切除术等。然而，利妥昔单抗起效时间相对较长，且原则上禁用于活动性乙型肝炎患者。脾切除术作为一种手术疗法，患者的接受度普遍较低，且术后可能面临血小板水平过高、免疫力降低等问题，同时患者血栓形成、出血和感染的风险也随之增加。因此，TPO-RA成为较为适宜的治疗选择。然而，TPO-RA的启用时机往往存在延误。相关研究显示4，在首次、第二次及第三次复发时，TPO-RA的使用率仍相对较低。因此，亟需制定更加科学、有效的治疗和管理策略。在初始激素治疗效果欠佳时，应尽早介入TPO-RA治疗。此外，长期治疗导致ITP患者的生活质量受到一定程度的负面影响。《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》（以下简称“2020版ITP诊疗指南”）明确指出1，ITP的治疗应关注患者的健康相关生活质量（HRQoL）。生活质量的下降会引发焦虑，甚至更严重的生活困扰。研究发现，我国ITP患者因血小板计数不稳定而引起的焦虑情绪尤为突出，74.8％的患者表示对此存在较为严重的担忧5。这一结果反映了患者对血小板计数稳定和生活质量改善的迫切需求。

王婕教授

通过深入剖析ITP患者的临床未尽之需，可以清晰发现，为患者提供能够从根本上提升其生活质量并改善长期预后的治疗方案显得尤为重要。目前，国内外指南均推荐将糖皮质激素作为ITP的一线治疗，然而其长期应用不良反应众多。能否请您结合指南/共识，谈谈临床中应如何对激素的应用进行规范化管理？

牛挺教授

作为ITP的一线治疗推荐，糖皮质激素的长期应用可能会引发多种不良反应。因此，中外指南/共识均建议优化糖皮质激素的用药方案，并严格限制其使用疗程。我国2020版ITP诊疗指南推荐使用大剂量地塞米松（HD-DXM）40mg/d×4d或泼尼松1mg/kg/d（最大剂量80mg/d，分次或顿服）进行治疗1。对于存在治疗应答的患者，国外三项共识均建议将糖皮质激素的治疗持续时间限制在6周以内（最长不超过8周），其中包括逐渐减量期6-81：①HD-DXM 40mg/d×4d，口服或静脉给药，无效或复发患者可重复1个周期。②泼尼松起效后应尽快减量，6-8周内停用，减停后不能维持疗效患者考虑二线治疗。如需维持治疗，泼尼松的安全剂量不宜超过5mg/d。

王婕教授

鉴于糖皮质激素可能引发的不良反应，中外相关指南和共识均对其使用的疗程、剂量及注意事项作出了明确规定。然而，值得注意的是，糖皮质激素治疗后复发和依赖问题也是限制其广泛应用的重要因素之一。针对此类患者，请您谈谈临床实践中可采取哪些有效的应对措施？

侯宇教授

我国2020版ITP诊疗指南建议，当患者激素减停后不能维持疗效时，应考虑启动二线治疗。目前，ITP的二线治疗选择日益丰富，其中，TPO-RA被国内外指南推荐为二线治疗的首选和基础性药物。相关研究显示9，相较于未接受早期二线治疗的患者，早期（初始治疗3个月内）接受TPO-RA二线治疗的患者血小板较基线的涨幅更大。这一结果表明，对一线治疗反应不佳的ITP患者应尽早转入TPO-RA二线治疗。此外，为了降低长期激素治疗可能带来的潜在风险，并帮助患者逐步实现激素减量甚至停药，目前正在积极探索一线联合治疗方案。其中，在一线治疗中，促血小板生成药物联合糖皮质激素的治疗策略成为研究热点。我中心曾探索了促血小板生成药物联合HD-DXM作为新诊断ITP患者一线治疗方案的疗效和安全性。研究结果显示10，相较于单药治疗组，联合治疗组患者的血小板计数在治疗第1周和第2周时均得到显著提升（p＜0.001）。由此可见，促血小板生成药物联合糖皮质激素在ITP患者的一线治疗中具有较大的应用前景。

王婕教授

我国2020版ITP诊疗指南中明确指出，当患者一线治疗疗效不佳时，应及时调整治疗策略，尽早转入二线治疗。TPO-RA药物的问世在一定程度上弥补了一线治疗的不足。目前，已有多项研究显示，在传统激素治疗的基础上联合应用TPO-RA也能够取得较好的疗效。鉴于您在ITP领域积累的丰富临床经验，能否请您谈谈在本次ASH年会中，TPO-RA有哪些值得关注的研究进展？

叶洁瑜教授

鉴于TPO-RA在ITP患者中的良好疗效与安全性，其治疗线数正在不断前移，我国学者也在积极探索其在一线治疗中的联合应用潜力。在今年的ASH年会上，我国学者开展了一项多中心、II期临床研究，旨在评估TPO-RA联合低剂量糖皮质激素在新诊断、初治ITP患者中的疗效和安全性。结果显示119/L）率可达60.87%。值得注意的是，总缓解率在第2周即达到100%，并在整个研究期间保持在90%以上。此外，研究过程中未观察到与治疗相关的严重不良事件。由此可见，TPO-RA联合低剂量糖皮质激素能够在新诊断ITP患者中实现快速、持久的缓解。同时，该方案具有良好的安全性，可进一步改善患者的生活质量，有望成为新诊断ITP患者的一线治疗选择。

王婕教授

基于TPO-RA联合方案在新诊断ITP患者中的良好疗效，以及其在ITP二线治疗中的独特优势，研究者们进一步探讨了TPO-RA单药治疗线数前移能否进一步提高早期缓解率，并取得了理想的结果。能否请两位教授分别结合研究数据，谈谈TPO-RA尽早介入对ITP患者的获益？

侯宇教授

在今年ASH年会中，一项关于TPO-RA在ITP患者中治疗线数前移的有效性和安全性研究引起了广泛关注。结果显示12，随着既往治疗线数的增加，达到缓解或完全缓解的患者比例逐渐下降。此外，既往治疗失败的重症ITP患者（四线以上）换用TPO-RA治疗后，高达91%的患者血小板计数>50×109/L。这一结果表明，尽早介入TPO-RA不仅可能为ITP患者带来更高的缓解率，同时，及时调整为TPO-RA方案，也能够使重症ITP患者获得较为理想的疗效。因此，在临床实践中，当患者无法耐受一线治疗时，应尽早考虑转入二线治疗，以优化治疗效果并改善患者预后。

叶洁瑜教授

尽早介入TPO-RA能够改善ITP患者的疗效和预后，这一治疗策略在真实世界研究中已得到充分验证。我国一项关于海曲泊帕治疗复发难治性ITP患者的真实世界研究数据表明13，相较于总体人群（含三线及以上），应用海曲泊帕作为二线治疗药物的患者临床疗效更佳。同时，这也提示尽早转入二线TPO-RA治疗，患者的临床疗效越好。值得一提的是，海曲泊帕一线联合治疗策略的相关研究正在进行中，数据即将披露，令人期待！

王婕教授

随着临床对ITP研究的持续深入，患者的治疗效果和生存质量有望得到进一步提升。未来，可能会有诸多新型治疗手段或策略不断涌现，为患者带来更多选择和希望。能否请两位教授谈谈未来ITP的治疗可能会朝着哪些方向发展？

张磊教授

近年来，多种基于不同作用机制的ITP新药相继问世，并展现出良好的疗效，例如BTK抑制剂、SYK抑制剂以及新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂等。这些药物作用于不同的靶点，提供了多样化的治疗选择。未来，通过联合应用不同作用机制的药物，实施多靶点干预策略，有望进一步优化治疗效果，为一、二线治疗效果不佳或复发的患者带来更多益处。

除了用药探索外，患者HRQoL的改善也日益受到临床医生的关注。研究显示，提升血小板计数能够减轻大部分患者出血、疲劳和焦虑等症状，从而提升其生活质量。因此，除了将血小板计数维持在安全范围、降低出血风险外，提升患者的生活质量也被视为ITP管理的重要目标。值得注意的是，ITP患者生活质量的评估涉及较多主观因素，例如不同国家、种族和生活水平。因此，建立权威、高效的测评工具可能是未来研究的重点方向之一。此外，提高患者的疾病认知水平、开展一系列心理健康教育、加强长期随访监测等亦是未来提升患者生活质量需要持续优化的方向。

牛挺教授

由于疾病的异质性和发病机制的差异性，新诊断ITP患者可能会进展为持续性和慢性ITP。相关研究表明14，68.2%的新诊断ITP患者会进展为持续性ITP（确诊后3-12个月血小板持续减少），58.7%的患者最终进展为慢性ITP（血小板持续减少超过12个月）。这一数据表明，成人ITP的慢病管理已成为长期管理中的关键环节。长期规范化管理是一个多方协作的过程，需要医生、患者及其家属、医疗机构、医保政策和社会的共同支持与合作。从医生的角度来看，随着ITP治疗手段的日益丰富以及医保覆盖范围的逐步扩大，如何充分利用医疗资源，在临床实践中选择高效、低毒且可及性高的治疗方案，显得尤为重要。因此，临床医生应避免过度治疗，并注重制定个性化的治疗策略。我国2020版ITP诊疗指南强调1，ITP的治疗应遵循个体化原则，鼓励患者参与治疗决策，并兼顾患者意愿。因此，临床决策需充分考虑患者的个体差异，包括年龄、病程、职业需求以及个人治疗期望等因素，设定科学、合理的治疗目标和策略。

总而言之，ITP的慢病管理是一个长期且复杂的过程，需要灵活应用医保政策，并根据新药的问世进行相应的政策修订。此外，我国指南/共识也可能会随着循证医学证据、真实世界数据的更新以及患者需求的变化而进一步调整。我们期待更多像海曲泊帕这样的创新药物在未来能够广泛应用于临床，并纳入我国医保的覆盖范围，从而逐步提高药物的可及性和患者的经济可承受度。在当今时代背景下，我们尤其需要更加个体化、全生命周期的规范管理。这不仅能为患者及其家庭带来更好的生活质量，还能为政府和社会节约医保资源，实现资源的合理分配和利用。

总结

王婕教授

本次圆桌访谈主要围绕ITP学科的发展现状、前沿进展以及长期管理等核心议题展开了深入讨论。ITP是一种高度异质性且病程难以预测的疾病，其长期管理过程中，患者常常面临合并症、出血风险以及生活质量受损等各种问题，对其生存质量构成了严峻挑战。令人欣慰的是，近年来，全球范围内ITP治疗药物的研发进展较快，患者的二线治疗选择日益丰富，药物种类和联合用药方案也在不断完善。展望未来，期待随着循证医学证据的不断积累，我国ITP诊疗水平定能进一步提升！最后，感谢各位教授的精彩分享与深入解答，希望本次圆桌访谈能够为临床诊疗实践带来新的启发，为推动我国ITP诊疗领域的持续进步贡献力量！

专家简介

张磊教授

医学博士，主任医师，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）党委副书记、纪委书记，血栓止血诊疗中心副主任

国家科技创新“万人计划”领军人才、国家卫健委突出贡献中青年专家

”协和学者 “特聘教授、天津杰出人才

国家血液系统疾病临床研究中心副主任、血液与健康全国重点实验室副主任、中国医学科学院基因治疗重点实验室主任

天津市血液与再生医学理事长、Global Medical Genetics主编

国家科技重大专项首席专家、主持国家自然基金重点项目等20余项

以通讯作者在NEJM（2022，2024），STTT（2024）、 Lancet Haematology（2022a，2022b）、Cell Stem Cell（2021）、Blood（2016，2020），Nature Commun （2023）以及Leukemia （2014，2016、2024）等发表SCI论文百余篇，获得国家发明专利10项。

获国家级奖科技进步二等奖1项（2009），获天津市科技进步一等奖（2024）等省部级奖6项。

牛挺教授

医学博士，主任医师，教授，博士生导师，博士后合作导师

四川大学华西医院血液内科，主任，首届华西医院十大医师榜样

四川大学生物治疗全国重点实验室及生物治疗协同创新中心，主要研究者（PI）

四川大学转化医学国家重大科技基础设施（四川），主要研究者（PI）

中华医学会血液学分会，常委，淋巴细胞疾病学组，副组长

中国血液病专科联盟，副理事长

中国STAR工作组血液病学专科委员会，主任委员

中华医学会《国际输血及血液学杂志》，副总编辑

国家药品监督管理局药品审评中心及医疗器械技术审评中心，专家

国家血液病临床医学研究中心（NCRCH）四川省分中心，主任

国家血液内科专业质量控制中心（筹）工作组，专家，淋浆细胞疾病工作组，副组长

四川省肿瘤学会，副理事长，血液肿瘤分会，主任委员

四川省干细胞技术与细胞治疗协会，副会长，血液学分会，会长

四川省医学会血液学分会，候任主任委员

叶洁瑜教授

南方医科大学南方医院血液科

副主任医师，副研究员，硕士生导师

主要社会任职：

广东省出凝血中青年委员会主委

中华医学会血液学分会血栓与止血学组委员

广东省医师学会血液医师分会青年组副组长

广东省医师协会血液科医师分会出凝血病专业组委员

广东省药学会罕见病专委会血液学组委员

广东省生物医学工程学会血液血管分会委员

主要研究领域及专长：

出凝血疾病诊治；巨核细胞／血小板病理生理学；

各类型血小板减少症的发病机理

侯宇教授

山东大学齐鲁医院血液科

教授，研究员，博士(后)导师

基金委国家优秀青年基金获得者

山东省杰出青年基金获得者

山东省泰山学者青年专家

山东大学杰出中青年学者

美国斯坦福大学血液中心访问学者

中华医学会血液学分会血栓与止血学组委员

中国病理生理学会实验血液学专业委员会青年委员

中国老年医学会血液学分会血小板疾病学组委员

中国中西医结合学会血液学专业委员会委员

长期从事免疫性血小板减少症（ITP）分子免疫调控的基础与临床转化研究。以第一/通讯作者（含共同）在Lancet Haematol、Blood（6篇）、Cell Mol Immunol、JHO等发表中科院1区Top论文13篇。参与制定出凝血指南/共识8部，主持国家和省部级课题7项，获教育部科技进步一等奖1项（第2位）。

王婕教授

四川大学华西医院血液内科，医学博士，副主任医师，医疗组长

研究方向：恶性淋巴瘤临床与转化研究

华西医院管理后备人才，第十届“华西青年榜样”

四川省血液内科医疗质量控制中心秘书

中国老年医学会血液学分会青委委员

四川省康复医学会血液专业委员会青年学组组长

四川省女医师协会血液专业委员会委员

四川省国际医学交流促进会血液分会委员

四川省慢性淋巴细胞白血病工作组专家

四川省生物信息学学会医疗健康信息传播分会常委

四川省医学科技创新研究会医学与传媒互促研究分会常委