摘要：近期，全球权威《血液学（Blood）》杂志，公布了针对“CD19 CAR T细胞疗法，治疗转化惰性淋巴瘤（tiNHL）最大规模疗效评估”的真实数据。这项大型研究共调查了1182名患者，其中包括338位转化惰性淋巴瘤（tiNHL）患者、884位弥漫性大B细胞淋巴
近期，全球权威《血液学（Blood）》杂志，公布了针对“CD19 CAR T细胞疗法，治疗转化惰性淋巴瘤（tiNHL）最大规模疗效评估”的真实数据。这项大型研究共调查了1182名患者，其中包括338位转化惰性淋巴瘤（tiNHL）患者、884位弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，最终结果表明CAR-T疗法对转化惰性淋巴瘤患者非常有效，且毒性在可接受范围内，还可克服tiNHL经传统治疗后预后较差的问题。
一、1182名患者大型研究：CD19 CAR T细胞治疗惰性及弥漫性大B淋巴瘤安全有效，完全缓解率超50%
▲截图源自“Blood”
（一）2024年大型研究
全部入组患者的中位年龄为64岁（范围：18-89岁），在接受CART细胞治疗时，934（79%）名患者处于疾病晚期（III-IV期）。中位随访时间为22.3个月。
结果显示：两组的客观缓解率（ORR）相似，分别为83%（tiNHL组）vs 81%（DLBCL组，即弥漫性大B细胞淋巴瘤患者），p=0.3。而tiNHL组患者的完全缓解率（CRR）更高，分别为67%（tiNHL组）vs 59%（DLBCL组），p=0.017。24个月的无进展生存率（PFS）分别为41%（tiNHL组）vs 38%（DLBCL组）；24个月的总生存率（OS）分别为58%（tiNHL组）vs 52%（DLBCL组）。
（二）2023年大型研究
其实，早在去年《Blood》杂志也曾报道过CD19CART细胞疗法治疗复发难治性转化惰性淋巴瘤的真实世界数据。去年共纳入了788名患者，包括212名（27%）转化惰性淋巴瘤患者，576名（73%）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，既往接受过中位3种治疗。总体中位随访时间为13.4（0.03-63.1）个月，结果显示如下：
1、客观缓解率（ORR）：ORR分别为78%（转化惰性淋巴瘤患者，95%CI：72%-83%） vs 77%（DLBCL患者，73%-80%）。
2、完全缓解率（CR）：CR率分别为63%（转化惰性淋巴瘤患者，56%-70%） vs 55%（DLBCL患者，51%-59%）（详见下图）。
▲图源“Blood”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
3、中位无进展生存期（PFS）：PFS分别为11.2个月（转化惰性淋巴瘤患者） vs 7.9个月（DLBCL患者）。24个月PFS率分别为39.4%（转化惰性淋巴瘤患者） vs 39.7%（DLBCL患者）（详见下图）。
4、中位总生存期（OS）：中位OS分别为41.7个月（转化惰性淋巴瘤患者） vs 29.7个月（DLBCL患者）。24个月OS率分别为57.8%（转化惰性淋巴瘤患者） vs 53.2%（DLBCL患者）。
二、自体干细胞移植+CD19 CAR-T细胞治疗仅1个月，转化性滤泡性淋巴瘤患者即达完全代谢缓解
滤泡性淋巴瘤（FL）是一种常见的惰性B细胞淋巴瘤，具有高度异质性，部分患者可能转化为侵袭性淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。据统计，随着时间的推移，约10%~70% 的患者会从 FL 组织学转化为 DLBCL，每年的风险为 2%~3%，尤其是多见于免疫化疗后早期进展的患者中。与常规化疗后的原发DLBCL相比，转化性 DLBCL 的完全缓解 (CR) 率较低，且无进展生存期 (PFS) 较短，而且传统治疗方法往往预后不佳。而近期研究发现，CAR- T细胞治疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）的疗效显著、安全性好、预后良好，为这类患者带来了新的曙光！
《Frontiers in Immunology》近期报告了一个“滤泡性淋巴瘤患者在经自体 CD19 CAR T 细胞+ASCT联合治疗1个月内，即达到完全代谢缓解 (CMR)”的惊艳案例，从而为复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R tFL）患者提供了一种有意义的联合治疗策略。
该患者是一位39岁的中国男性，最初诊断为滤泡性淋巴瘤（FL），一线治疗以R-CHOP方案为主，挽救性化疗以BR和GB方案为主，但均未观察到疗效。在接受 3 线治疗（蒽环类+苯达莫司汀治疗）后，转变为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），且具有 POD24、CD20 阴性、TP53突变和肿块这些不良预后因素。不幸的是，该患者对挽救性免疫化疗治疗无反应，遂入组接受自体造血干细胞移植（ASCT）+CD19 CAR T 细胞回输治疗。结果显示如下：
令人惊讶的是，PET-CT检查显示，在ASCT+CD19 CAR T细胞输注后1个月内，该患者幸运地达到完全代谢缓解 (CMR)（详见图1B）。在最后一次随访中，患者接受依鲁替尼作为维持治疗并保持CMR（详见图1C）。
▼ASCT及CAR-T细胞输注前后的PET-CT对比
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注：
①图A：ASCT及CAR-T细胞输注前，PET-CT检查显示病情进展（PD）。
②图B：ASCT及CAR-T细胞治疗后1个月，PET-CT检查显示达到完全代谢缓解 (CMR)。
③图C：ASCT及CAR-T细胞治疗后3个月，PET-CT检查显示CMR持续。
④“粗箭头”代表“阳性病灶”；“细箭头”代表“原可比病灶位置”。
重要的是，循环肿瘤DNA（ctDNA）结果显示，在ASCT+CD19 CAR T细胞治疗后，该患者TP53、KMT2D、MS4A1、SOCS1和HIST1H1C的突变持续为阴性（详见下表）。
表1 ASCT+CD19 CAR T细胞治疗后的ctDNA结果
▲数据源自“Frontiers”
值得一提的是，该患者在CAR-T细胞输注后，未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），仅出现2级细胞因子释放综合征（CRS），主要表现为发热和低血压，但进行相应处理后很快缓解。
综上，本病例凸显了ASCT后CD19 CAR T细胞治疗，对R/R tFL的惊人疗效，为未来的治疗策略提供了新的方法。
三、GPC3-CAR T细胞治疗实体瘤，疾病控制率高达66%
白细胞介素15(IL15)可促进T淋巴细胞存活，在临床前研究中显示出，具有增强CART细胞在实体肿瘤中的抗肿瘤特性。而近期利用IL15共表达GPC3-CART细胞，治疗GPC3阳性实体瘤的首次1期人体试验，公布了惊艳的临床数据。本次研究共评估了24例患者，其中12名使用CART细胞，12名使用15.CART细胞。结果显示如下：
1、在CAR T细胞队列：3例患者达到病情稳定（SD），6例患者未检测到客观反应。
▼CAR或15.CAR T细胞治疗后患者肿瘤体积变化的瀑布图
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注：
①红线：代表增加20%；
②蓝线：代表减少20%；
③绿线：代表减少30%。
2、在15.CAR T 细胞队列：接受15.CAR T细胞治疗的患者，疾病控制率（DCR）高达66%（8/12），客观缓解率（ORR）达到33.3%（4/12）。其中，4例患者达到病情稳定（SD），4例患者获得部分缓解（PR）。在达到病情稳定（SD）的患者中，有两例患者（患者15.CAR 4、患者15.CAR 10）肿瘤负荷减少了26%以上。还有1例患者（患者15.CAR 7）残留肿块减少了约12.8%（详见下图）。
注：红色箭头和圆圈代表肿瘤。
此外，两例患有甲胎蛋白(AFP)分泌肿瘤且有反应的患者，均显示AFP水平显著降低（图 2C）。
▼分泌AFP的肿瘤应答者，在指定时间点的血清AFP浓度
四、小编寄语
迄今为止，CAR-T 细胞疗法于血液系统恶性肿瘤的治疗领域已斩获突破性进展。不过，其在实体瘤治疗方面的成效仍存局限，这或许是由于实体瘤内 T 细胞浸润程度较低以及免疫抑制性的肿瘤微环境等因素所致。令人欣喜的是，近年来各国研究人员始终不懈地钻研各类新型策略，力求削减肿瘤抗原异质性并攻克免疫抑制难题。
而且近年来，我国 CAR-T 领域的发展态势已呈现 “百家争鸣” 之状，驯鹿医疗、复星凯特、科济生物、传奇生物等诸多制药巨头相继投身 CAR-T 的研发浪潮之中，且已有部分幸运患者达成完全缓解！想了解CAR-T 或者国内外其他抗癌前沿技术的患者，可将病理报告等，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估。
五、参考资料
[1]Kambhampati S,et al.Real-World Outcomes of CD19CAR T Cell Therapy in Adult Patients with Relapsed Refractory Transformed Indolent Lymphoma[J]. Blood, 2023, 142: 3511.
https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement 1/3511/503728/Real-World-Outcomes-of-CD19CAR-T-Cell-Therapy-in
[2]Zhang J,et al.Case Report: CD19 CAR T-cell therapy following autologous stem cell transplantation: a successful treatment for R/R CD20-negative transformed follicular lymphoma with TP53 mutation[J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14: 1307242.
[3]Steffin D,et al.Interleukin-15-armored GPC3-CAR T cells for patients with solid cancers. Res Sq [Preprint]. 2024 Apr 3:rs.3.rs-4103623.
来源：全球肿瘤医生网