脂肪“叛变”记：代谢异常如何引爆肥胖并发症？

摘要：肥胖症，作为一种普遍存在的慢性代谢性疾病，其核心病理机制在于脂肪代谢的紊乱。当人体脂肪代谢的平衡被打破，脂肪的合成、分解、转运和储存等过程就会出现异常，这些异常导致脂肪的过度积聚，最终引发肥胖。

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一起走进脂肪的“变形世界”~

撰文｜静心

审核专家丨王琼副教授、刘峰教授、何聪聪副教授

肥胖症，作为一种普遍存在的慢性代谢性疾病，其核心病理机制在于脂肪代谢的紊乱。当人体脂肪代谢的平衡被打破，脂肪的合成、分解、转运和储存等过程就会出现异常，这些异常导致脂肪的过度积聚，最终引发肥胖。为了有效预防和治疗肥胖及其相关的代谢性疾病，探究肥胖与脂肪代谢紊乱的关系至关重要。医学界内分泌频道本期“中美老友记”特邀希望之城/BRI 阿瑟·里格斯糖尿病与代谢研究所王琼副教授担任主持，与中南大学湘雅二医院刘峰教授和美国西北大学何聪聪副教授共同探讨脂肪代谢异常机制及其在肥胖相关并发症中的作用。

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脂肪组织如何影响机体的稳态、

免疫与健康长寿？

刘峰教授指出，我国正面临肥胖和老龄化两大健康挑战。肥胖人口众多，老龄化比例高，导致重大代谢和衰老相关疾病发病率显著上升。他强调，脂肪组织扩张，尤其是内脏脂肪增加，是肥胖和衰老相关疾病的重要特征，且这些变化可能早于衰老标志的出现。刘峰教授进一步阐述道，脂肪组织不仅是能量的储存库，还是重要的内分泌器官，能分泌多种蛋白来调节能量平衡、代谢稳态和免疫平衡。但在病理状态下，脂肪组织会产生炎症因子，对机体产生负面影响。为了深入研究脂肪因子，研究者们利用RNAseq和蛋白质组学技术，筛选出了新的药物靶点。例如，LRG1在肥胖状态下表达上调，可能加剧脂肪肝和糖尿病的发展[1]（图1）；而Tetranectin则抑制β细胞胰岛素的分泌[2]（图2）。这些发现为治疗肥胖和衰老相关疾病提供了新的方向。

图1：Lrg1介导肥胖导致的脂肪肝和胰岛素抵抗

图2：Tetranectin抑制β细胞胰岛素分泌刘峰教授还指出，脂肪组织中含有多种细胞，对脂肪细胞的活性和组织稳态至关重要，并且其在免疫稳态调控中的新作用也日益受到关注。研究表明[3]，免疫球蛋白IgG作为衰老因子，会导致脂肪组织纤维化和代谢衰退，它在白色脂肪组织中的积累与肥胖或年龄增长有关。缺乏IgG的B细胞缺失小鼠能抵抗老化相关的纤维化、炎症和胰岛素抵抗。空间转录组学研究进一步揭示了IgG堆积是老化的标志[4]，这一现象在小鼠和人类组织中均存在。降低IgG水平可能减轻老化标志物，表明针对免疫球蛋白相关衰老的治疗具有潜力。在探讨脂肪组织与衰老的关系时，刘峰教授表示，老龄化会导致脂肪组织的成分、分布、脂肪因子分泌以及衰老细胞的积累发生显著变化，这些变化不仅影响脂肪组织的功能，还通过脂肪因子影响全身器官。研究证实，内脏脂肪组织在衰老过程中最早、最显著地发生衰老相关基因表达的变化，表明脂肪组织可能是衰老的始动组织。为了改善脂肪组织稳态并延缓衰老，可以采取饮食、药物及运动干预。此外，刘峰教授还提到，二硫键氧化还原酶-A类似蛋白（DsbA-L）在脂肪组织中的表达对线粒体功能至关重要。在肥胖和衰老时，DsbA-L在脂肪组织中显著降低，其缺失会加剧饮食诱导的线粒体功能损伤、肥胖和胰岛素抵抗，而过表达则能改善这些症状[6-8]。然而，尽管取得了这些进展，关于脂肪因子分泌谱变化对代谢稳态的影响、线粒体功能障碍在脂肪组织衰老中的作用以及免疫细胞与脂肪细胞的相互作用机制等领域，仍需进一步深入研究。

脂肪代谢可塑性：谁主沉浮？

何聪聪副教授则阐述脂肪代谢可塑性的核心机制，她指出，理解脂肪组织的转化能力是关键，特别要关注棕色、白色及米色脂肪间的动态平衡。棕色脂肪以其高效产热消耗能量，白色脂肪则储存能量并具备内分泌功能，而米色脂肪作为桥梁展现转化潜力。脂肪棕化，即白色脂肪向棕色脂肪的转化，能提升能量消耗、加速代谢并降低胰岛素抵抗，维护机体代谢健康。此过程受转录因子精密调控，但因其复杂性，科学家们正积极探索细胞层面的新策略，其中自噬机制成为研究热点。她进一步阐述，自噬作为细胞内物质降解与循环利用的核心过程，在脂肪代谢中扮演着至关重要的角色。它不仅能够清除有害蛋白和受损细胞器，还在脂质代谢中发挥关键作用。在压力、自噬激活及运动等条件下，细胞通过自噬途径维持内稳态[9]。特别是在脂肪代谢中，线粒体自噬具有双刃剑效应，既可能抑制脂肪棕化，又可能促进脂肪细胞适应与代谢改善。实验发现，脂肪特异性敲除自噬相关基因（如ATG7）不仅影响白色脂肪的发育，还促进了其向棕色脂肪的转化（图3、4），从而优化了代谢状态并增强了胰岛素敏感性（图5）[10]。然而，自噬在脂肪细胞发育中的确切作用仍存在争议，且目前的研究大多基于细胞系。此外，在饥饿状态下，脂肪细胞不仅进行传统的脂肪分解，还启动了脂噬过程，即自噬体包裹并降解脂质滴以循环利用脂肪酸。这一过程涉及多种受体和自噬基因，是当前研究的热点。

图3：脂肪特异性ATG7敲除，白色脂肪具有了棕色脂肪的特性

图4：白色脂肪具有了棕色脂肪的特性(更多的线粒体和其他细胞器）

图5：脂肪特异性ATG7敲除增强了全身胰岛素敏感性除了脂质降解外，脂肪细胞的其他功能也展现出可塑性，并受到自噬机制的调节。研究发现，BECN1基因的F121A突变体具有高自噬活性（图6）[11]，并带来延长寿命、改善健康状态、增强胰岛素敏感性以及防止心肌纤维化等代谢益处[12]。此外，ATG5（自噬相关蛋白5）的过表达也能降低体脂率并改善代谢（如图7）[13]。这些发现进一步证实了自噬机制在调节脂肪细胞功能及代谢健康方面的重要作用。

图6：BECN1基因的F121A突变增强自噬（无需禁食或锻炼）

图7：ATG5过表达降低体脂率并改善代谢基于上述研究，何聪聪副教授的团队提出了一个脂肪组织最佳代谢状态模型[14]。该模型主张根据不同种类的脂肪以及脂肪细胞的不同阶段来调控自噬过程。对于棕色和米色脂肪，抑制自噬有助于保持其特性；而对于白色脂肪，在发育早期抑制自噬有助于保留更多线粒体以提高产热潜力，但在成熟阶段则需促进自噬以增强脂类活动度和脂肪细胞的内分泌功能。这样的调控策略有望使脂肪组织达到最佳代谢状态，从而更好地维护机体的代谢健康。

脂肪代谢研究：挑战与机遇并存

最后，专家们围绕热点问题进行展开了深入讨论。刘峰教授指出，脂肪组织微环境在肥胖治疗中处于核心地位，不仅包含脂肪细胞，还涉及多种免疫细胞。肥胖状态下免疫细胞比例明显上升，且微环境的改变与脂肪组织扩张及缺氧紧密相关，缺氧可能成为肥胖治疗的新靶点。何聪聪副教授从内分泌角度强调，脂肪细胞分泌的多种物质，尤其是调控自噬功能的转录因子和酶（如去甲基化酶），对代谢环境有深远影响，为肥胖治疗提供了新方向。王琼副教授补充，不同部位的脂肪组织（如皮下、腹腔）在肥胖和衰老过程中展现出不同的微环境变化，需进一步细致研究。谈及脂肪组织代谢变化对能量平衡和体重管理的影响，刘峰教授表示，脂肪因子分泌模式的改变对机体代谢平衡至关重要。目前已知600余种脂肪组织分泌因子，寻找早期干预靶点以避免代谢紊乱是当前研究的重点。何聪聪副教授指出，脂肪细胞分泌的激素或因子种类繁多，深入了解这些分泌的调控机制对研究脂肪组织功能至关重要，同时线粒体的功能也影响不同激素的分泌。王琼副教授认为，脂肪组织的主要功能是代谢，肥胖或衰老过程中其功能受损，分泌因子如脂联素减少，因此恢复脂肪组织的正常功能才是减肥的真谛。面对脂肪代谢领域的研究挑战与机遇，刘峰教授强调，脂肪组织是代谢、免疫和衰老的交汇点，深入研究其共性机制对理解其功能至关重要。同时，鉴定有益代谢平衡、健康老龄化的脂肪因子及潜在有害因子是未来研究的重点。何聪聪副教授强调组学研究的重要性，包括脂质组学、转录组学、蛋白质组学及PTM研究，将揭示脂肪组织在不同状态下的代谢变化，发现新的生物标志物和治疗靶点。王琼副教授建议，未来研究应更好地模拟人体环境，建立三维培养模型或有机体系，加速基础研究向临床应用的转化。针对儿童和青少年肥胖问题，专家们认为与现代生活方式改变和国家政策有关，强调生活方式管理是预防的关键，药物治疗非首选。母亲孕期的体重管理、家庭提供健康饮食和足够户外活动时间、学校鼓励户外运动、减少久坐时间等措施，均对预防儿童和青少年肥胖至关重要。综上所述，需家庭、学校和社会共同努力，通过改善生活方式、加强体重管理、提供健康饮食和增加户外活动时间，有效降低肥胖率，为健康成长奠定基础。

参考文献：

[1] He S, Ryu J, Liu J, et al. LRG1 is an adipokine that mediates obesity-induced hepatosteatosis and insulin resistance[J]. The Journal of clinical investigation, 2021, 131(24).[2] Liu F, Cai Z, Yang Y, et al. The adipocyte-enriched secretory protein tetranectin exacerbates type 2 diabetes by inhibiting insulin secretion from β cells[J]. Science advances, 2022, 8(38): eabq1799.[3] Yu L, Wan Q, Liu Q, et al. IgG is an aging factor that drives adipose tissue fibrosis and metabolic decline[J]. Cell Metabolism, 2024, 36(4): 793-807. e5.[4] Ma S, Ji Z, Zhang B, et al. Spatial transcriptomic landscape unveils immunoglobin-associated senescence as a hallmark of aging[J]. Cell, 2024, 187(24): 7025-7044. e34.[5] Zhou Q, Wan Q, Jiang Y, et al. A landscape of murine long non-coding RNAs reveals the leading transcriptome alterations in adipose tissue during aging[J]. Cell reports, 2020, 31(8).[6] Liu M, Zhou L, Xu A, et al. A disulfide-bond A oxidoreductase-like protein (DsbA-L) regulates adiponectin multimerization[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2008, 105(47): 18302-18307.[7] Liu M, **ang R, Wilk S A, et al. Fat-specific DsbA-L overexpression promotes adiponectin multimerization and protects mice from diet-induced obesity and insulin resistance[J]. Diabetes, 2012, 61(11): 2776-2786.[8] Bai J, Cervantes C, Liu J, et al. DsbA-L prevents obesity-induced inflammation and insulin resistance by suppressing the mtDNA release-activated cGAS-cGAMP-STING pathway[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017, 114(46): 12196-12201.[9] He C. Balancing nutrient and energy demand and supply via autophagy[J]. Current Biology, 2022, 32(12): R684-R696.[10] Singh R, Xiang Y, Wang Y, et al. Autophagy regulates adipose mass and differentiation in mice[J]. The Journal of clinical investigation, 2009, 119(11): 3329-3339.[11] Rocchi A, Yamamoto S, Ting T, et al. A Becn1 mutation mediates hyperactive autophagic sequestration of amyloid oligomers and improved cognition in Alzheimer's disease[J]. PLoS genetics, 2017, 13(8): e1006962.[12] Fernández Á F, Sebti S, Wei Y, et al. Author Correction: Disruption of the beclin 1-BCL2 autophagy regulatory complex promotes longevity in mice[J]. Nature, 2018, 561(7723): E30-E30.[13] Pyo J O, Yoo S M, Ahn H H, et al. Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan[J]. Nature communications, 2013, 4(1): 2300.[14] Kuramoto K, Kim Y J, Hong J H, et al. The autophagy protein Becn1 improves insulin sensitivity by promoting adiponectin secretion via exocyst binding[J]. Cell reports, 2021, 35(8).责任编辑丨小林

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