摘要：急性髓系白血病（AML)由于异质性较大，在临床治疗中仍面临较大挑战。CAR-T细胞治疗作为一种有前景的治疗手段，已在多种血液肿瘤的治疗中取得巨大成功，但其在AML领域仍处于起步阶段，亟需加强进一步的研究和探索。在12月7日至10日召开的2024美国血液学会（A
编者按：急性髓系白血病（AML)由于异质性较大，在临床治疗中仍面临较大挑战。CAR-T细胞治疗作为一种有前景的治疗手段，已在多种血液肿瘤的治疗中取得巨大成功，但其在AML领域仍处于起步阶段，亟需加强进一步的研究和探索。在12月7日至10日召开的2024美国血液学会（ASH）年会上，天津市第一中心医院赵明峰教授关于新型iCAR-T治疗AML的研究成果入选大会口头报告，为AML患者带来治疗的新希望。《肿瘤瞭望-血液时讯》现场特邀赵明峰教授解读该研究，并分享团队下一步的研究计划。
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《肿瘤瞭望-血液时讯》：当前CAR-T已在B细胞恶性肿瘤中取得巨大成功，但在急性髓系白血病（AML)中仍步履维艰，请您谈谈CAR-T在治疗AML中面临的主要挑战有哪些？
赵明峰教授：CAR-T治疗在很多血液肿瘤中都取得了巨大成功，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及急性淋巴细胞白血病，但在AML中却仍处于一个起步阶段，表现为前期工作做得不足、大部分治疗效果不满意。针对CAR-T治疗AML疗效不佳的原因，当前学者们也在探讨中，我认为最有可能的原因是CAR-T细胞需要有很好的靶点，但AML因较强的异质性，导致没有一个能像其他肿瘤那样非常好的靶点，例如CD19、BCMA这些靶点都非常均一，但AML的靶点非常分散、表达不均一，这严重影响了CAR-T治疗在AML中的应用。此外，AML的肿瘤微环境可能与其他血液肿瘤不同，这也限制了CAR-T的使用或影响了其疗效。再加上一些脱靶效应等因素，导致CAR-T在AML治疗中没有那么成功。
AML是最常见的白血病类型，虽然目前有很多治疗手段，包括免疫治疗、靶向治疗以及造血干细胞移植，但仍有部分患者不能达到完全缓解，迫切需要开辟新的治疗路径。CAR-T作为一种有前景的治疗手段，目前仍面临很大挑战，如何进一步优化、改善治疗AML的CAR-T，从而为患者提供更好的武器，是我们需要努力的方向。
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《肿瘤瞭望-血液时讯》：在本次大会上，您口头报告的一项研究（摘要号：372），探讨了改良双重CLL1-CD15和CLL1-CD16 iCAR-T在AML治疗中的应用，可否请您介绍下这种新型CAR-T，有哪些独特机制优势？
赵明峰教授：首先，很荣幸我们的研究被ASH评为口头报告。这项工作为何会有意义？原因在于我们中心在探索AML的CAR-T治疗时，发现了一个非常好的靶点——CLL1。在前期的研究工作中，我们纳入了将近60例的患者，取得了非常好的疗效，完全缓解（CR)率达70%以上。但是这种CAR-T目前有一个非常致命的缺陷，就是会导致严重粒细胞缺乏（简称粒缺）。
那么，CLL1 CAR-T为何会导致严重粒缺？这是因为CLL1靶点在中性粒细胞上也是高表达的，因此CLL1 CAR-T会出现脱靶效应，同时将中性粒细胞杀死，导致严重的粒缺，使患者容易出现感染，从而导致治疗失败。
为此，我们进行了进一步的研究，探讨如何改进CAR-T，以避免或减少其对中性粒细胞的杀伤，从而提高患者的安全性。我们在前期构建了iCAR-T，也称为逻辑门的NOT门CAR-T。这种CAR-T可以多识别一种靶点，这种靶点在肿瘤细胞和中性粒细胞的表达不同，在中性粒细胞高表达，在肿瘤细胞低表达或者不表达，这样我们可以通过设计逻辑门只杀伤不表达这个靶点的细胞。我们筛选的这个靶点是CD15、CD16靶点，从而使表达该靶点的中性粒细胞不被杀伤，而不表达该靶点的肿瘤细胞可以被CLL1 CAR-T所杀伤，这样就解决了避免中性粒细胞被脱靶杀伤的问题，从而减少粒缺的发生，减少感染的发生，提高其安全性。体外实验和动物实验均很好地证明了这种iCAR-T具有非常好的安全性。
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《肿瘤瞭望-血液时讯》：最终，研究评估了CLL1-CD16 iCAR-T在体内的疗效和安全性，请您介绍下该方面的主要研究结果？
赵明峰教授：其实我刚才已经简单介绍了一下，我们构建的这种新型iCAR-T，在体外可以特异性杀伤肿瘤细胞，而避开对中性粒细胞的杀伤，其杀伤肿瘤细胞的效果与单靶点CLL1 CAR-T相似，其在体内也有一个类似的结果。而且使用这种新型iCAR-T，可以使小鼠获得更长期的生存期、更少的副作用。这为我们后续将iCAR-T应用到临床提供了很好的实验基础，我们有信心在不久的将来将其应用于临床，从而提高AML的治疗效果，减少毒副作用，给患者带来更好的获益。
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《肿瘤瞭望-血液时讯》：基于该研究结果，您和您的团队下一步有哪些研究计划？您对这种新型CLL1-CD16 iCAR-T在AML治疗中的应用前景有何展望？
赵明峰教授：我们下一步就准备进入临床试验阶段，通过临床伦理委员会的审批，将新型CLL1-CD16 iCAR-T应用到AML患者的临床治疗中。我相信在现有的70%以上缓解率的基础上，这种新型CAR-T可以很好地避免靶向杀伤中性粒细胞，使患者的粒缺时间缩短，减少患者感染的发生率，从而最终提高患者治愈的成功率。这也是我们非常期待的接下来的一项工作。
此外，我们团队不仅在做本次ASH会议上报道的这种新型CAR-T，也在做其他的一些逻辑门的CAR-T，包括SynNotch、SPLIT等不同的靶点、不同组合的CAR-T，其共同目的都是第一提高其疗效，第二减少其副作用。我们期望未来能够从这些不同的CAR-T中筛选出一个甚至是几个最好的CAR-T也都应用于临床，给患者带来获益。
会场花絮
赵明峰 教授
天津市第一中心医院
天津市第一中心医院血液科主任
天津市医学重点学科（血液病学）学科带头人
医学博士，主任医师，南开大学、天津医科大学博士生导师
中华血液学会红细胞学组委员、天津分会常委
中国中西医结合学会血液学委员会全国委员，天津分会副主委
中国医师协会血液学会全国委员、天津分会常委
中国抗癌协会天津市淋巴瘤专业委员会副主委
中国老年医学会血液学分会全国委员
中国MDS/MPN协作组专家委员会委员
海峡两岸交流协会血液学专业委员会委员
中国民族医药学会血液学委员会常务理事
天津医疗健康学会血液病防治专业委员会副主委
京津冀中西医结合血液病联盟副理事长
天津市“131创新型人才”第一层次人选、首届天津市“津门医学英才”
擅长血液肿瘤的系统诊治、CAR-T细胞治疗血液肿瘤、单倍体造血干细胞移植。第1完成人获得天津市科技进步奖2项。主持国家自然科学基金、省部级重点课题10余项，第1作者/通讯作者发表论文140余篇，包括Blood，JHO，Leukemia，CCR，Haematologica等杂志的SCI论文50余篇（总影响因子超过400分）。
来源：肿瘤瞭望
