摘要：在有机合成领域，构建具有复杂分子结构的化合物一直是合成化学家追求的目标。特别是那些含有七元环亚结构的天然产物和生物活性分子，由于其独特的结构和功能而备受关注。然而，这些复杂结构的合成面临着巨大的挑战，尤其是在高效、高选择性地构建手性中心方面。传统的合成方法往往

在有机合成领域，构建具有复杂分子结构的化合物一直是合成化学家追求的目标。特别是那些含有七元环亚结构的天然产物和生物活性分子，由于其独特的结构和功能而备受关注。然而，这些复杂结构的合成面临着巨大的挑战，尤其是在高效、高选择性地构建手性中心方面。传统的合成方法往往需要多步反应，且步骤繁琐、产率低。近年来，[5+2]环加成反应作为一种高效构建复杂分子结构的方法受到了广泛关注。然而，目前对于这种反应的对映选择性催化方法的研究相对较少。

成果简介

基于此，香港科技大学孙建伟教授、林振阳教授等人提出了一种利用手性磷酸催化实现非共价活化的策略，成功实现了[5+2]环加成反应。该方法不仅能够在温和条件下高效构建多个手性中心，而且具有优异的对映选择性和非对映选择性。该研究以“Enantioselective type II intramolecular [5+2] cycloadditions of oxidopyrylium ylides using chiral-phosphoric-acid catalysis”为题，发表在《Nature Synthesis》期刊上。

作者简介

孙建伟，香港科技大学化学系教授，目前主要从事有机合成方法学领域的研究工作，在有机不对称催化和选择性新型有机反应等领域的国际顶级期刊上已发表超过80篇科研论文，包括Nature Communications（1篇, 影响因子12）, Journal of the American Chemical Society(12篇,影响因子13.9), Angewandte Chemie International Edition (26篇，影响因子12), Proceedings of the National Academy of Sciences(1篇, 影响因子10)等等,引用超过5000次。

研究亮点

1. 首次实现了利用手性磷酸催化的对映选择性[5+2]环加成反应，解决了传统方法中难以实现的对映选择性问题。

2. 该方法能够在一步反应中构建多个手性中心，快速生成具有七元环的多环结构，为复杂天然产物的合成提供了新的途径。

3. 反应在温和的酸性条件下进行，不仅提高了反应的效率，还减少了副反应的发生，具有较高的原子经济性和环境友好性。

图文导读

图1 使用CPA催化反应的II型[5+2]环加成反应的设计

图1展示了[5+2]环加成反应的设计思路。图中首先列举了一些含有桥环七元环结构的代表性天然产物和药物分子，如Yuzurine型生物碱、Phomoidride A（抗癌药物）等，强调了这类结构在生物活性分子中的重要性。随后，图中介绍了[5+2]环加成II型反应。II型反应中，偶极ophile连接在β位（C3）。II型反应生成的产物具有桥头双键，是一种高度应变的多环拓扑结构。

图2 8-氮杂双环[4.3.1]癸烷的对映选择性合成

图2展示了利用优化后的反应条件合成一系列8-氮杂双环[4.3.1]癸烷的过程。图中列出了多种不同的吡喃酮底物，这些底物带有不同的取代基，如烷基链、烷氧甲基等。这些底物在手性磷酸催化剂(R)-B1的作用下，与4-Å分子筛在甲苯溶剂中进行反应，生成了相应的环加成产物。图中详细记录了每个反应的产率和对映选择性（ee值）。例如，底物1b和1c在反应中表现出相似的产率和对映选择性；而带有烷氧甲基取代基的底物1d和1e也能够顺利转化为目标产物，且具有良好的产率和优异的对映选择性（90% ee）。

此外，带有烯丙基取代基的底物1f以及含有1,1-二取代烯烃的底物1g也能够兼容该反应体系，分别生成了具有88% ee和84% ee的产物。值得注意的是，该反应不仅能够处理末端烯烃，还能够处理内部烯烃，尽管内部烯烃需要稍微提高反应温度。例如，底物1h和1i分别带有1,2-二取代和三取代的双键，它们在40 °C下顺利反应，生成了具有96% ee的环加成产物。此外，图中还展示了产物2h′的单晶X射线衍射分析结果，进一步确认了产物的结构。

图3 具有双环[4.n.1]烷烃的环加成产物的对映选择性合成

图3展示了利用手性磷酸催化实现的对映选择性[5+2]环加成反应，合成了具有不同桥环结构的多环化合物。图中列出了多种不同的底物，这些底物在吡喃酮和烯烃之间通过不同的连接方式构建了各种桥环结构。例如，底物3a至3k分别在反应中生成了具有不同桥环结构的产物。这些产物不仅具有良好的产率，还表现出优异的对映选择性（ee值）。特别值得注意的是，该反应能够构建具有不同环大小的桥环结构，包括七元环、八元环和九元环等。例如，底物3h和3i分别生成了具有七元环的产物4h和4i；而底物3j和3k则分别生成了具有八元环和九元环的产物4j和4k。这些结果表明，该对映选择性[5+2]环加成反应不仅能够高效地构建手性中心，还能够灵活地合成具有不同桥环结构的复杂多环化合物。

图4 放大合成及产物转化

图4展示了对映选择性[5+2]环加成反应的合成应用和产物转化。首先，图中展示了该环加成反应可以高效地放大到超过1毫摩尔的规模，且在放大过程中几乎没有产率或对映选择性的损失。图中展示了对映富集的产物2e和4c的多种转化反应。例如，产物2e可以通过1,2-还原和1,4-加成反应分别生成化合物5和6，这两种反应都具有很高的产率，并且生成的产物均为单一非对映体。

此外，产物2e还可以与环戊二烯发生Diels-Alder反应，生成具有2.5:1非对映体比例和88% ee（主要）的多环化合物7。值得注意的是，与2e结构密切相关的化合物在天然产物daphgraciline的不对称全合成中是一个高级中间体。

产物4c可以通过氢化反应生成饱和酮8，也可以在Corey-Chaykovsky反应条件下发生环丙烷化反应生成化合物9，或者在过量亚砜试剂的作用下发生环氧化反应生成单一非对映体的化合物10。这些结果表明，通过该对映选择性[5+2]环加成反应合成的产物具有良好的反应活性和转化能力，可以进一步转化为多种具有潜在应用价值的化合物。

图5 机理实验

图5展示了对映选择性[5+2]环加成反应的机理研究实验结果。首先，图5a展示了一个初级动力学同位素效应实验，通过比较α-氘代吡喃酮1a-d2和非氘代底物1a的反应速率，发现非氘代底物的反应速率是氘代底物的7.2倍（kH/kD=7.2），这表明α-C-H键的断裂，即烯醇化步骤，是该反应的速率决定步骤。其次，图5b展示了反应速率与催化剂(R)-B1浓度之间的线性关系，表明该反应对催化剂是一级动力学，即一个催化剂分子可能参与或在速率决定的烯醇化步骤之前参与反应。

图5c展示了产物的ee值与催化剂的ee值之间存在线性关系，这表明催化剂的ee值对产物的ee值有直接影响。图5d展示了在反应过程中，产物的ee值保持不变，而未反应底物的ee值随时间增加，这表明底物的对映体在反应过程中发生了动力学拆分，且甲氧基的消除可能是不可逆的。这些实验结果为理解该对映选择性[5+2]环加成反应的机理提供了重要依据。

图6 DFT理论计算

图6通过DFT计算揭示了对映选择性[5+2]环加成反应的机制。图6a展示了反应的能量变化，包含四个关键步骤：烯醇化（速率决定步骤，能垒20.4 kcal/mol）、氧化吡喃阳离子的形成、环加成（对映选择性决定步骤）和产物释放。计算排除了其他可能路径，确认了反应机制。

图6b对比了两个对映选择性决定过渡态TS45-major和TS45-minor，发现TS45-major具有更短的氢键距离（1.31 Å）和更强的C-H...π相互作用，从而导致更高的能量稳定性和更高的对映选择性。CREST分析进一步验证了理论计算结果，估算的对映体过量（ee）为74%，与实验值78%接近。这些结果为理解反应的高对映选择性提供了理论依据。

总结展望

本研究成功开发了一种利用手性磷酸催化的对映选择性[5+2]环加成反应，实现了高选择性地构建具有桥环七元环结构的多环化合物。该方法不仅具有优异的对映选择性和非对映选择性，而且能够在温和条件下快速构建多个手性中心，为复杂天然产物和药物分子的合成提供了一种新的高效途径。此外，通过机理实验和密度泛函理论计算，研究团队揭示了该反应的速率决定步骤和对映选择性决定步骤，为进一步优化反应条件和开发新的催化体系提供了理论基础。未来，该研究有望在更多类型的环加成反应中得到应用，推动有机合成领域的发展。

文献信息

Enantioselective type II intramolecular [5+2] cycloadditions of oxidopyrylium ylides using chiral-phosphoric-acid catalysis. Nature Synthesis, https://doi.org/10.1038/s44160-025-00803-w.

来源：朱老师讲VASP