摘要：慢性乙型病毒性肝炎（chronic viral hepatitis B,CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染引起的严重危害健康的疾病。除了主要抗HBV药物为核苷（酸）类药物[nucleoside (acid) anaog,

导读

（TOP-268）

研究背景和目的

Bepirovirsen是一种处于研究中的用于治疗HBV感染的反义寡核苷酸药物，目前正在进行3期临床试验。其2b期研究（B-Clear；NCT04449029）数据显示，部分参与者在完成bepirovirsen治疗后，其应答在停用bepirovirsen治疗后持续了24周，无论是否接受背景NA（On-NA/Not-on-NA）治疗。

在B-Clear研究中达到完全应答（CR）或部分应答（PR）的参与者符合这项长期疗效持久性研究条件（B-Sure；NCT04954859）。本文报告了B-Clear研究中未接受NA治疗的完全应答者（CRs）和部分应答者（PRs）进入B-Sure研究后，其应答持久性和功能性治愈（FC）的2.5随访数据。

研究方法

CR定义为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）

研究结果

总体而言，17名B-Clear研究中Not-on-NA参与者（11名CRs、5名PRs和1名无应答者）被纳入B-Sure研究。参与者平均年龄为44.1岁。所有参与者均为HBeAg阴性，且基线时9/17（53%）例HBsAg≤1000 IU/mL。

对于CRs，在B-Sure研究随访3个月时，8/11（73%）例维持CR，从而达到FC。这8例参与者均维持FC至少18个月，其中6例维持FC达24个月。未达到FC的3例在B-Sure研究3个月时出现HBsAg反弹；其中1例在第15个月时出现HBsAg清除，并维持至最新可用数据。对于PR参与者，仅1/5例研究3个月时维持PR，并持续至27个月随访结束。2例PR参与者在B-Sure入组后开始NA治疗。研究中未发现新的安全性信号。

结论

这些数据表明，bepirovirsen治疗后观察到的功能性治愈具有更持久的疗效。

(LBP-018)

研究背景和目的

在既往的2期临床研究（NCT04749368）中，BRII-179（一种基于重组蛋白的免疫疗法）在部分但并非所有参与者中诱导了强烈的乙肝病毒特异性免疫应答。研究者假设，那些在BRII-179治疗后产生抗乙肝病毒表面抗体（抗-HBs）反应的参与者，其固有免疫状态受损程度较轻，可能对治愈性治疗应答更敏感。

研究方法

本研究纳入既往研究中完成至少1年BRII-179和elebsiran（一种靶向HBV的siRNA）治疗的符合条件的参与者，将其纳入开放标签2期ENSURE研究（NCT05970289）。参与者接受了为期48周的elebsiran 100 mg联合PEG-IFNα治疗。研究报告了根据此前BRII-179治疗的抗-HBs应答进行分析的治疗结束（EOT）时数据。

研究结果

共纳入28例基线HBsAg≥100 IU/mL的参与者。在既往研究中因BRII-179治疗诱导的抗-HBs抗体滴度≥10 IU/L（定义为抗-HBs应答者）和

在EOT（第48周）时，11/18（61%）例抗-HBs应答者达到HBsAg血清清除，仅1/10（10%）例无应答者达到。在达到HBsAg清除的抗-HBs应答者中，10/11（91%）例在EOT时抗-HBs抗体滴度>100 IU/L，其中9/11（82%）在第24周前达到血清清除。Elebsiran + PEG-IFNα治疗总体安全且耐受性良好，大多数不良事件与PEG-IFNα已知不良反应一致。

结论

接受elebsiran联合PEG-IFN α治疗后，在BRII-179诱导产生抗-HBs应答的参与者（应答者）中，HBsAg血清清除率显著高于未诱导产生抗-HBs应答的参与者（无应答者）。与之前未接受过BRII-179治疗的患者相比，这些应答者也更快地实现了HBsAg血清清除，其中大多数在接受24周elebsiran + PEG-IFNα治疗后实现了HBsAg血清清除。这些数据表明，BRII-179诱导的免疫应答可能识别出对治愈性治疗应答更好的患者。此外，抗-HBs滴度较高的HBsAg快速血清清除可能转化为持久的功能性治愈，甚至可能缩短治疗疗程。目前正在进行治疗后随访。

（LBP-014）

研究背景和目的

AHB-137是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，在正在进行的 IIa 期研究中，AHB-137 在 HBeAg 阴性CHB患者中显示出良好的安全性，并在AHB-137治疗24周后实现了较高的HBsAg清除率及血清转换。正在进行的IIb期研究旨在评估16周与24周AHB-137治疗方案的疗效与安全性。

研究方法

多中心、随机、IIb 期研究（NCT06550128）纳入基线 HBsAg 水平在＞100 至 3,000 IU/mL（含）之间且正在接受NA治疗的 HBeAg 阴性CHB参与者。参与者随机分配接受每周一次皮下注射300 mg AHB-137，持续 24 周；或先接受 8 周安慰剂，随后接受16 周300 mg AHB-137治疗。AHB-137治疗结束后，计划进行24周NA治疗随访以及额外的24 周随访。主要终点是AHB-137治疗结束（EOT）时，HBsAg

研究结果

截至目前，共纳入64名参与者，其中31/32完成了16周的AHB-137治疗，32/32完成了24周的治疗，均无因不良事件（AE）退出情况。在EOT时，16周组和24周组分别有66%（21/32）和75%（24/32）的参与者达到主要终点。在达到主要终点的参与者中，大多数观察到HBsAg快速清除（≤12周），16周组和24周组的这一比例分别为81%（17/21）和83%（20/24）。

值得注意的是，在基线HBsAg水平为>1,000 IU/mL的参与者中，有45%（9/20）达到了HBsAg快速清除。两组分别有33%（7/21）和54%（13/24）的参与者在EOT时达到了主要终点的血清转换（抗-HBs≥10 mIU/mL）。两组的安全性相当，未发生与治疗相关的严重不良事件、停药或死亡。与 IIa 期研究观察一致，大多数治疗相关不良事件（TRAE）为1-2级。3级TRAE包括注射部位红斑和实验室检查异常。1例4级ALT升高同时出现HBsAg快速下降和HBsAg清除，并自行消退，未出现直接胆红素升高和凝血酶原时间延长。总体而言，ALT发跳与HBsAg清除高度相关。4例参与者（6.3%）报告了血小板计数减少，均为1级。

结论

在这项正在进行的 IIb 期试验中，300 mg AHB-137治疗16周或24周后达到了较高的HBsAg清除率和血清转换率。两种治疗方案均显示出良好的安全性和耐受性。这些疗效与安全性结果与此前 IIa 期研究观察结果一致，进一步支持 AHB-137 用于HBV功能性治愈的开发。

参考文献：

1. Seng Gee Lim,Manuela Arbune,Masanori Atsukawa,et al.Up to 2 years’ functional cure in response to bepirovirsen therapy in B-Clear Not-on-NA responders: B-Sure third report.EASL.TOP-268.

2. Grace Lai-Hung Wong,Apinya Leerapun,Young-Suk Lim,et al.Chronic hepatitis B virus infected participants responding to prior BRII-179 treatment achieved faster and higher rate of hepatitis B virus surface antigen seroclearance on elebsiran plus peginterferon-alfa: end of treatment data from ENSURE study.EASL.LBP-018.

3. Yanhang Gao, Xieer Liang, Youwen Tan,et al.HBsAg loss and seroconversion after 16-week or 24-week AHB-137 treatment in HBeAg-negative chronic hepatitis B participants on NA therapy: results from an ongoing multicenter, randomized phase IIb study.EASL.LBP-014.

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来源：医脉通肝脏科一点号