摘要：加州大学圣巴巴拉分校、加州大学旧金山分校和匹兹堡大学的研究人员开发出一种全新的从头设计酶的工作流程，为实现更高效、更强大且更环保的化学发展铺平了道路。这种新方法能让设计人员将多种理想特性融入到自然界中原本不存在的催化剂里，以应用于从药物研发到材料设计等一系列领

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2025年05月14日 12:38广东

加州大学圣巴巴拉分校、加州大学旧金山分校和匹兹堡大学的研究人员开发出一种全新的从头设计酶的工作流程，为实现更高效、更强大且更环保的化学发展铺平了道路。这种新方法能让设计人员将多种理想特性融入到自然界中原本不存在的催化剂里，以应用于从药物研发到材料设计等一系列领域。

加州大学圣巴巴拉分校化学教授Yang Yang是这篇论文的资深作者，他表示：“如果人们能够从头设计出非常高效的酶，就能解决许多重要问题。” 例如，从头设计酶可以克服天然催化剂在功能和稳定性方面的限制，同时又不会丧失其固有的选择性和效率。

“长期以来，对于基础研究而言，化学家和生物学家一直期望具备从头设计酶的能力。”

定制蛋白质催化剂

无论是生物催化剂还是合成催化剂，都是化学领域的 “主力军”。它们能够促使并加速改变目标分子结构的反应。Yang Yang认为，酶尤其堪称 “大自然赋予的卓越催化剂”，因为这些蛋白质在催化反应时具有极高的选择性和效率。

然而，天然酶往往只能在较为狭窄的条件下发挥作用，仅在特定环境中对某些特定分子起作用。为了让生物催化的力量惠及更多分子，科学家们开始转向从头蛋白质设计。这是一种自下而上的方法，利用氨基酸构建模块来创造具有特定结构和功能的蛋白质。与大多数酶相比，从头设计的蛋白质相对较小，因此效率更高；它们具有出色的热稳定性和在有机溶剂中的稳定性，能够在更广泛的温度范围内发挥作用，并且可以在高达 60% 浓度的有机溶剂中保持活性。此外，还能够使用多种辅因子（包括自然界中不存在的辅因子），进一步优化蛋白质以获得理想的效果。

Yang Yang在谈及研究人员的概念验证时说道：“在这里，我们与加州大学旧金山分校Bill DeGrado的团队以及匹兹堡大学Peng Liu的团队合作，开发出一种工作流程，可以将一种非常简单且微小的螺旋束蛋白转化为非常高效且高选择性的酶，用于催化具有合成价值的反应。” 该项目旨在利用从头蛋白质设计，创造出能够形成碳 - 碳键或碳 - 硅键的酶，Yang表示，“目前缺乏能够催化这类反应的高效天然酶”。

他们以螺旋束蛋白为框架，然后运用最先进的人工智能方法，设计出具有所需功能和特性的氨基酸序列，这些序列构成蛋白质结构，从而将螺旋束转化为酶。

Yang在评价最初的结果时说：“早期的变体是还算不错的催化剂，但并非最佳，因为其效率和选择性都比较一般。” 通过对所得蛋白质进行 X 射线晶体学分析，他们发现结构中原本应该是有序螺旋的部分出现了 “无序环”。于是，他们进行了第二轮设计，这次使用了环搜索算法，结果在 10 个设计中有 4 个展现出高活性和出色的立体选择性。

“换句话说，尽管基于人工智能的蛋白质设计方法非常有用，但要获得非常优秀的催化剂，我们仍需运用内部算法和化学直觉，才能确保一切顺利进行。”

该项目的成功表明，从头蛋白质设计在催化领域是一种强大的工具，它能为化学家提供更高效、更具选择性的反应，还能生成使用天然酶或小分子合成催化剂难以获得的产物。

“如果你真正理解了设计原理，那么就可以构建一种蛋白质催化剂，使用任何你想用的辅因子，并以水（最环保的溶剂）作为反应介质，实现具有挑战性的转化。”

Yang实验室将与DeGrado实验室、Liu实验室继续合作开展进一步的研究，探索如何用更简单、更小但同样具有活性的从头设计酶来模拟天然酶的功能，以及开发出自然界中尚未发现作用机制的从头设计酶。

参考文献

De novo design of porphyrin-containing proteins as efficient and stereoselective catalysts

来源：营养和医学