“铜死亡”抗癌再添实例！南京医科大学合作发文：有前景的肿瘤免疫治疗策略

摘要：ES是一种高效的铜离子载体，可以将铜特异性地运输到线粒体中，破坏细胞内铜的稳态。过量的细胞内铜会导致铜诱导的细胞死亡（cuproptosis）和化学动力疗法（CDT），进而引发免疫原性细胞死亡（ICD）并激活抗肿瘤免疫响应。然而，肿瘤免疫抑制微环境（TIM）会

【导读】ES是一种高效的铜离子载体，可以将铜特异性地运输到线粒体中，破坏细胞内铜的稳态。过量的细胞内铜会导致铜诱导的细胞死亡（cuproptosis）和化学动力疗法（CDT），进而引发免疫原性细胞死亡（ICD）并激活抗肿瘤免疫响应。然而，肿瘤免疫抑制微环境（TIM）会降低免疫响应的效率。

12月12日，南京医科大学与中国药科大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Biomimic Nanodrugs Overcome Tumor Immunosuppressive Microenvironment to Enhance Cuproptosis/Chemodynamic-Induced Cancer Immunotherapy”的研究论文，本研究中，研究人员设计并合成了一种仿生纳米药物（ECNM），通过自组装过程将ES、Cu2+和IDO1抑制剂NLG919整合在一起，并随后用4T1细胞膜包覆。ECNM通过膜包覆克服了ES的典型缺点，提高了ES的稳定性和半衰期，并通过同源靶向增强了其在肿瘤中的富集和内化。ECNM在内化后通过谷胱甘肽响应过程解离，并展现出全面的抗肿瘤能力，包括铜诱导的细胞死亡（cuproptosis）、CDT逆转和TIM逆转，从而诱导ICD并优化抗肿瘤免疫响应。此外，ECNM不仅加速肿瘤消退，还具有强大的旁观者效应，并显示出肿瘤疫苗的潜力。总之，ECNM通过铜诱导的细胞死亡、CDT逆转和TIM逆转激活抗肿瘤免疫响应，用于癌症治疗。

背景信息

铜是细胞代谢过程中的一种必需的微量元素。最近，研究人员首次定义并报道了一种依赖铜的细胞死亡途径——“铜诱导的细胞死亡”（cuproptosis），并迅速成为研究热点。与凋亡、焦亡和铁死亡等其他细胞死亡途径不同，cuproptosis的特点是细胞内铜过载，这会导致细胞功能紊乱。FDX1作为蛋白质酰基化的上游调节因子，在cuproptosis中发挥着至关重要的作用。它促进三羧酸循环相关酶的酰基化，并引起细胞毒性应激导致细胞死亡。然而，由于细胞内铜的特殊运输和平衡机制，细胞内铜并不会触发cuproptosis。为了解决这一问题，有人提出使用铜离子载体促进铜的摄入。

近年来，数百项关于铜离子转运致铜死亡和CDT的研究，几乎所有的研究都证明了级联免疫原性细胞死亡（ICD）和免疫应答的存在。在ICD级联中，肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原（TAAs）和损伤相关分子模式（DAMPs），进而招募和调节树突状细胞（dc）进行抗原提呈。成熟DCs活化naïve T细胞增殖分化为效应T细胞，最终激发抗肿瘤免疫反应。Trp耗竭降低了细胞毒性T淋巴细胞的主要“能量”，Kyn升高招募了更多的调节性T细胞（Tregs），而Tregs是TIM的主要组成部分。上述过程最终导致免疫逃逸，导致肿瘤免疫治疗失败。因此，铜诱导的铜死亡/CDT结合TIM逆转是一种潜在的癌症治疗策略。

远隔效应和体内疫苗接种试验

为了证实ECNM激活全身抗肿瘤免疫反应的效果，研究人员建立了双侧肿瘤模型。如图1A所示，第-7天接种原发肿瘤，第-3天在对侧接种等量肿瘤细胞，制备双侧肿瘤模型。随后，在第0、2、4、6、8、10天，将生理盐水（对照组）、ES、EC、ECN和ECNM分别注射于肿瘤原发部位。测量并计算两部位肿瘤体积。如图1B所示，与静脉给药相比，原发肿瘤内注射纳米粒获得了更高的抑瘤率。与原发肿瘤不同，远端肿瘤的治疗主要依靠全身抗肿瘤免疫。各组中，ECNM均能有效抑制原发肿瘤和远处肿瘤。研究人员然后对远处肿瘤进行组织学分析。ECNM可促进TDLNs中DC成熟和CD8+ T细胞浸润，并下调远处肿瘤中Ki67的表达。同时，ECNM可有效提高促炎细胞因子IFN-γ、TNF-α水平。以上结果强调了ECNM通过ICD通路成功诱导肿瘤细胞死亡，并激活全身抗肿瘤免疫反应，从而抑制远处肿瘤进展。

图1：ECNM的远隔效应和体内接种试验

研究人员进行了体内疫苗试验。如图1E所示，研究人员将4T1细胞预先用纳米颗粒处理，然后皮下注射到小鼠的侧腹腔作为“细胞疫苗”。之后，将等量的活肿瘤细胞注射到小鼠的对侧，并记录肿瘤体积。这些结果表明，EC和ECN能够诱导ICD级联，使肿瘤细胞成为“癌症疫苗”。然而，与单侧和双侧肿瘤模型的结果不同，在“癌症疫苗”评估中，EC和ECN之间没有差异。此外，通过对4T1肿瘤细胞膜的修饰，ECNM在预处理期间实现了充分的细胞内摄取，从而显示出最强的“疫苗”效应。最后，研究人员将小鼠处死，从试验性测定部位获取脾脏和肿瘤进行进一步研究。脾脏中的记忆T细胞（Tmemory）对于免疫记忆保护作用至关重要，与肿瘤预后呈正相关。研究显示，ECNM有效增加了Tmemory细胞的频率，表明ECNM能够强烈诱导系统性免疫反应和免疫记忆。同时，研究人员还研究了远处肿瘤中的CD8+T细胞浸润情况和H&E染色，结果表明ECNM有效诱导了CD8+T淋巴细胞浸润并杀死了肿瘤细胞。

研究意义

ECNM在实现肿瘤抑制的同时保证了良好的生物安全性，为癌症治疗开辟了新的途径。

【参考资料】

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