摘要：传统上，肠道主要被认为是一个消化器官，而肺则主要负责气体交换和呼吸功能。然而，新出现的证据表明，这些系统之间存在一个复杂的双向通信网络，即肠肺轴，它可能显著影响肠道和呼吸系统的功能和健康。因此，肠道菌群不仅在代谢过程和免疫系统调节中发挥重要作用，也可能影响呼吸

传统上，肠道主要被认为是一个消化器官，而肺则主要负责气体交换和呼吸功能。然而，新出现的证据表明，这些系统之间存在一个复杂的双向通信网络，即肠肺轴，它可能显著影响肠道和呼吸系统的功能和健康。因此，肠道菌群不仅在代谢过程和免疫系统调节中发挥重要作用，也可能影响呼吸系统健康。

肠道内的微生物群落与宿主共生共存，利用可获得的营养物质执行关键任务，比如发酵食物成分以产生各种代谢物。例如，发酵产生的丁酸等短链脂肪酸，是大肠上皮细胞的能量来源。肠道细菌也影响肝脏脂肪代谢，间接影响胆固醇和脂肪酸转化，同时促进必需B族维生素和维生素K的合成。除了这些代谢作用外，肠道菌群也是免疫功能不可或缺的一部分，它们可以促进免疫细胞的生长和成熟，提供局部和全身信号，帮助塑造免疫反应。通过竞争栖息地和营养物质以及产生细菌素，有益微生物可以阻止致病菌的繁殖，从而帮助维持组织稳态。

那么，肠道菌群的改变如何通过肠肺轴影响呼吸系统健康呢？肠道菌群失调可能会破坏肠肺轴，并导致哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肺部感染等呼吸系统疾病的发生或加剧。肠道衍生代谢物和免疫信号分子可能参与肺部炎症和免疫反应。

肠肺轴的作用机制

近年来，肠道菌群的研究非常深入，而关于肺部菌群的研究相对较少。几十年来，肺部一直被认为是无菌的，直到现代技术的发展，这一观点才逐渐改变。研究表明，肠和肺之间存在相互作用，会影响菌群组成和免疫反应。在比较肠道和肺部菌群时，最引人注目的结果是微生物数量的巨大差异。据估计，肠道菌群由超过100万亿个微生物组成，绝大多数是细菌，其中定植最密集的部分是结肠，估计密度为每毫升内容物1011至1012个细菌。与此同时，肺部菌群则小得多。

肠道菌群组成受到生命早期的多种因素（比如分娩类型、喂养方式、断奶时间）以及随着年龄增长而变得越来越重要的某些因素（包括体重指数、运动频率、生活方式、饮食习惯以及服用的药物）的影响。因此，虽然肠道菌群组成在很大程度上是保持稳定的，但在一个人的一生中，它会受到个体间和个体内差异的影响，从而影响肠肺轴内的交流。多种肠道疾病，比如炎症性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病，与哮喘、慢性阻塞性肺疾病和囊性纤维化等呼吸系统疾病有关。

无论肠道菌群还是肺部菌群，都受到抗生素使用、压力、饮食和代谢性疾病等因素的影响。肺部和肠道的平衡取决于上皮屏障的完整性、稳定而多样的菌群的存在、巨噬细胞的效率以及肠道固有层中T淋巴细胞的调节特性。肠道菌群失调引起的炎症会导致肠上皮细胞凋亡，破坏上皮紧密连接，最终增加肠道通透性。

在这种情况下，不仅微生物代谢物的暴露增加，而且多种细胞因子和趋化因子的暴露也增加，它们由肠道黏膜上皮内的免疫细胞产生。这些产物分布在循环系统以及肠系膜和纵隔的淋巴管中，其结果是中性粒细胞和T淋巴细胞流入肠道，形成淋巴细胞聚集体，这是免疫细胞浸润其它器官（包括肺）的来源。淋巴管输送的体液因子也会到达肺部，导致肺泡巨噬细胞活化，促进炎症环境，最终导致肺泡屏障受损。微生物代谢物也可以通过类似的途径分布，影响肺上皮细胞和免疫细胞的功能。

小鼠模型研究表明，脂多糖（LPS）可通过受损的肠上皮屏障到达肺部，通过调节toll样受体TLR4信号通路，增加IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的产生，导致LPS诱导的急性肺损伤。粪菌移植可能通过恢复平衡的肠道菌群组成，包括增加产短链脂肪酸的有益细菌的数量，抑制TLR4炎症信号通路的激活，减少促炎因子的产生和氧化应激，从而发挥有益作用。

肠道菌群中存在的其它微生物，包括分节丝状菌，可能会刺激肺部病理过程的发生。分节丝状菌于20世纪60年代中期首次在实验动物中被发现，其特征性生物标志似乎是宿主特异性的，是塑造免疫过程的关键参与者，无论是通过刺激趋化因子和抗菌成分的产生，诱导肠道淋巴组织，引起粪便IgA的强烈增加，还是通过它们强有力地触发Th17细胞分化。

在小鼠模型中显示，分节丝状菌相关的肺部病理需要激活Th17细胞。分节丝状菌诱导的来自肠道的Th17细胞优先被招募到肺部。此外，在外周组织中，分节丝状菌会选择性增殖具有双重作用的Th17细胞，既能够识别分节丝状菌抗原决定部位，也能够识别宿主抗原决定部位的T细胞受体，从而增加自身免疫的风险。

在肠肺轴内，相互作用也可以发生在肺-肠方向，而不仅仅是肠-肺方向。基于小鼠模型，气管内注入LPS，不仅会增加支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞的数量，也会导致肠道内的变化，表现为回肠黏膜中CD45+细胞数量增加，杯状细胞表达增加，上皮细胞粘附分子表达增强。因此，肺部炎症可能影响肠道炎症和肠道屏障的完整性。

在LPS诱导的系统性炎症反应综合征小鼠模型中，肺是最常见和最早受影响的器官之一，同时空肠和回肠菌群分别发生了15.49%和24.09%的变化，而LPS刺激对结肠菌群结构没有影响。在空肠中，放线菌门发生了重大变化，从23.44%下降到9.78%，同时拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门增加，而疣微菌门减少。在回肠菌群中，变形菌门的变化最大，从0.44%到LPS刺激后4 h和8 h的6.37%和45.7%，表明存在菌群失调。此外，一些呼吸道病毒感染可以通过诱导肺部干扰素的产生来影响肠道菌群组成。

肠道菌群及其代谢物可以帮助消化和能量获取、营养物质的吸收、维生素的产生，调节肠道屏障完整性，刺激肠相关淋巴组织的发育，从而帮助调节胃肠道稳态。肠道菌群还支持整个有机体的适当免疫反应，这需要局部耐受外部抗原，同时激活外周和系统性防御机制。因此，这些微生物不仅调节胃肠道功能和免疫，还会影响肺等远端器官，影响肺部菌群和免疫状态。

肠道和肺部菌群相互作用，影响宿主的整体健康。胃肠道和呼吸道通过口咽直接相连，通过淋巴结和血液循环保持间接接触，也具有相同来源的黏膜组织和生理特征。所有这些方面都允许肠道和肺部菌群之间的相互作用。它们之间的相互作用主要是基于交叉喂养过程以及短链脂肪酸等代谢物，也可能涉及宿主免疫细胞的激活。

例如，布氏瘤胃球菌和直肠真杆菌是肠道菌群中主要的淀粉降解菌，它们可以释放低聚糖和单糖，被它们自己或其它细菌利用并产生短链脂肪酸。短链脂肪酸包括乙酸、丙酸和丁酸，参与维持肠道屏障的正常功能，调节糖脂代谢，缓解氧化应激和炎症，是肠道和肺部免疫的主要调节剂之一，维持肠肺轴内免疫细胞的稳态。因此，肠道菌群是影响固有层和肠系膜淋巴结免疫细胞的短链脂肪酸的主要来源。短链脂肪酸还会对骨髓造血前体细胞产生的影响，以保持肺内稳态和减轻潜在的气道炎症。在富含膳食纤维的饮食中，小鼠产生的丙酸会刺激巨噬细胞和树突状细胞祖细胞，随后能够触发吞噬作用，但不会触发Th2介导的过敏性气道炎症。

微生物相互作用作为肠肺轴的一部分，涉及宿主免疫细胞的激活。例如，研究发现，肠道菌群中的分节丝状菌可通过促进肺部Th17型免疫，对C57BL/6小鼠的急性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎具有保护作用。肠道中缺乏这些细菌会导致肺部耐甲氧西林金黄色葡萄球菌负担加重，肺部炎症和小鼠死亡率更高。小鼠模型证明，分节丝状菌也可以通过Th17细胞调节烟曲霉肺部感染的免疫反应。肠道菌群启动的Th17细胞可减少肺组织中炎症细胞因子的产生，并保护小鼠免受体重减轻的影响。口服植物乳杆菌可上调肺部树突状细胞上巨噬细胞诱导的C型凝集素和主要组织相容性复合体MHC II的表达，同时增加激活和效应记忆CD4+ T细胞的频率，导致结核分支杆菌感染小鼠的肺部细菌负担减少。

由严重急性呼吸综合征冠状病毒-2 （SARS-CoV-2）引起的全球新冠疫情，激发了科研界对肠道菌群状态与该病毒感染机制之间潜在关联的深入探究。一些人体研究报告称，新冠感染者的肠道菌群失衡，比如某些有益菌（如粪杆菌、真杆菌、罗斯氏菌、乳杆菌）减少和机会致病菌（如肠杆菌、肠球菌）增加，与SARS-CoV-2负荷、炎症加重和COVID-19严重程度呈正相关。

因此，肠道菌群的改变，包括饮食相关的改变或抗生素后的菌群失调，不仅会导致许多胃肠道功能障碍，比如营养失调、炎症性肠病、坏死性小肠结肠炎、细菌感染，还会导致肺部菌群和免疫反应的改变，从而加剧呼吸道慢性疾病、急性感染，并使宿主状况恶化。

不同的代谢途径在消化系统和呼吸系统之间的相互作用中起着关键作用。这些机制涉及一个复杂的生化过程网络，包括在肠道和肺部之间交换代谢物、激素和信号分子。其中一种必需的代谢产物是短链脂肪酸，它是由肠道菌群对不可消化的营养物质（比如膳食纤维）的代谢产生的。

大多数短链脂肪酸，比如乙酸、丙酸和丁酸，被结肠细胞作为能量消耗或被肠道上皮细胞用于塑造局部免疫。未被代谢的短链脂肪酸随后通过循环从肝脏重新分布到外周组织。短链脂肪酸已被证明具有抗炎和免疫调节作用，这可能影响肺部健康和呼吸功能。短链脂肪酸还会影响骨髓中的免疫细胞发育，抑制树突状细胞活性，影响调节性T细胞分化，减少中性粒细胞向炎症部位的募集。

肠肺通讯网络的另一个重要途径是肠道内肠道神经系统产生的神经递质和神经肽。这些信号分子可以通过迷走神经影响呼吸系统的活动，迷走神经连接着肠道和肺，负责调节各种生理过程，比如免疫反应、炎症以及肠道和肺功能的协调。

此外，肠道产生的胆汁酸、脂质和氨基酸等代谢物也会影响肺功能和免疫反应。胆汁酸已被证明具有抗菌特性，并能够调节肺部免疫细胞的功能。

肠道菌群可以通过可溶性微生物成分和细菌代谢物（称为病原体相关分子模式）与肺部相互作用，它们会进入血液并影响代谢和神经通路。病原体相关分子模式被表达模式识别受体的宿主细胞所识别，这些受体在各种免疫细胞和上皮细胞上广泛表达，激活后会触发信号级联去处理入侵病原体和/或愈合损伤组织。过度的受体激活会扰乱免疫稳态，导致促炎介质不断产生，从而增加自身免疫性和炎症性疾病的风险。

肠道菌群对肺部健康和疾病的影响

儿童在2岁左右形成一个趋于稳定的肠道菌群，这取决于诸如分娩方式、喂养方式和抗生素使用等因素。研究表明，一岁儿童最容易因肠道菌群失调而患哮喘。早发性哮喘多见于3-6月龄的儿童。这些儿童的粪便菌群代谢物3-酮鞘氨酸的水平有所降低。这种减少是由于肠道菌群中产生这种代谢物的拟杆菌数量减少导致的。

那些改变3 - 6月龄、1岁、3岁儿童的肠道菌群的因素都可能影响哮喘早发，包括围产期抗生素的使用、分娩方式（顺产或剖腹产）、母乳喂养以及与宠物接触等等。毫无疑问的是，母乳喂养会影响肠道菌群以外的肠道环境，包括其生化特性，并轻微影响哮喘的风险。不能说分娩方式一定会对儿童哮喘的发生产生不利影响，然而，剖腹产出生的儿童中拟杆菌数量减少，这可能通过肠道菌群失调增加早发性哮喘的风险。尚未发现围产期抗生素和养狗对儿童粪便细菌有影响。

通过使用益生菌等微生物疗法有可能预防哮喘的发生。这些结论是基于小鼠模型的研究得出的，小鼠模型被毛螺菌属、韦荣球菌属、栖粪杆菌属和罗斯氏菌属四种细菌处理后，有可能减轻小鼠气道炎症。之所以使用这些细菌属，是因为研究发现，有哮喘风险的婴儿表现出肠道菌群失调，这四种细菌属的丰度降低。

在对13岁以下儿童进行过敏性湿疹、食物过敏、过敏性鼻炎和哮喘等的肠道菌群进行筛查时发现，对过敏性鼻炎发生影响最大的是肠道中双歧杆菌数量的减少。影响其数量减少的因素包括6个月前的抗生素使用、剖腹产，以及父母双方都患有特应性皮肤病。埃希氏菌/志贺氏菌的增加也会增加儿童过敏性鼻炎的发生，父母双方都有特应性皮肤病和抗生素的使用会刺激这些细菌的生长，直到儿童6月龄。 另一方面，母乳喂养和益生菌的使用对双歧杆菌数量具有积极影响，同时它们也会减少了埃希氏菌/志贺氏菌的数量。根据所获得的结果，建议使用由乳杆菌、双歧杆菌和丙酸杆菌组成的益生菌产品并辅以低聚糖进行治疗，以降低儿童过敏性鼻炎的风险。

慢性阻塞性肺病是一种具有多种表型和多种潜在机制的慢性肺部疾病，与肠道菌群组成的改变有关。与健康个体相比，慢性阻塞性肺病患者具有不同的肠道菌群特征，因此，肠道菌群可能在疾病的发病和进展中发挥作用。根据最新数据，全球有多达300万人死于慢性阻塞性肺病，平均死亡率为42/100000。预计未来几十年发病率还会增加，特别是在高度发达的国家。

吸烟诱导的慢性阻塞性肺病小鼠模型证实了肠肺轴的影响。与对照小鼠相比，吸烟诱导的慢性阻塞性肺病小鼠的丹毒丝菌科、拟杆菌目和瘤胃球菌科等微生物丰度减少，而毛螺菌科增加。口服万古霉素、氨苄西林或它们的组合可以显著减轻吸烟诱导的慢性阻塞性肺病的病理发生，这在肺组织的组织病理学图像中非常明显。因此，肠道菌群的组成能够有效地影响慢性阻塞性肺病患者的疾病状态。抗生素的这种效果似乎是可转移的，使用这些抗生素处理的小鼠的粪便菌群能够逆转移植吸烟小鼠菌群的受体小鼠的慢性阻塞性肺病特征。

一项大规模的宏基因组学研究提供了慢性阻塞性肺病与肠道菌群组成之间关系的有趣数据，慢性阻塞性肺病的发生与肠道菌群之间的潜在关联归因于特定的微生物分类群，而不是整个微生物群落。研究发现栖粪杆菌属、震颤杆菌属、劳森氏菌属、解黄酮菌属和链霉菌属等的丰度增加以及毛螺菌属、真杆菌属和粪球菌属的丰度降低与慢性阻塞性肺病的发生有关。此外，肠道菌群评分具有较高的预测能力，高于其它危险因素，比如性别、年龄、体重指数（BMI）和吸烟。

结核分枝杆菌是肺结核的病因，小鼠和人类研究表明，肺部菌群在抵御结核分枝杆菌感染中发挥作用。与健康对照相比，结核分枝杆菌感染个体的肺部菌群多样性较低，并且链球菌属和假单胞菌属明显富集。此外，假单胞菌的存在与治疗失败的风险增加有关。

结核分枝杆菌感染会使免疫系统失调，导致肠道菌群改变。一项比较成年肺结核患者与健康对照者肠道菌群的研究发现，厚壁菌门、变形菌门和疣微菌门细菌减少，而放线菌门、拟杆菌门和梭杆菌门增加。另一项分析新发肺结核和复发肺结核患者的研究中，拟杆菌门、普雷沃氏菌属和毛螺菌属的数量减少，放线菌门和变形菌门的数量增加。最后，在一组儿童患者中观察到双歧杆菌属、多尔氏属、栖粪杆菌属、瘤胃球菌属和普氏栖粪杆菌减少，而拟杆菌属、变形菌门、肠球菌属和普雷沃氏菌属增加。

补充乳酸杆菌可以恢复抗肿瘤免疫，这取决于肺部的树突状细胞。在结核分枝杆菌感染的小鼠中，口服嗜黏蛋白阿克曼氏菌或嗜黏蛋白阿克曼氏菌依赖的棕榈油酸，可通过表观遗传抑制肿瘤坏死因子来强烈抑制结核感染。肺结核患者肠道中的细菌多样性也发生了改变，这可能与疾病进展有关。结核分枝杆菌感染的严重程度似乎与肠道菌群有关。

抗结核治疗包括抗生素，比如利福平，但它也针对分枝杆菌以外的细菌。长期的抗结核治疗会改变患者的肠道菌群，由此产生的菌群失调状态会在治疗停止后持续存在。因此，长期的抗结核治疗可能使患者更容易发生其它疾病和感染。

感染SARS-CoV-2的患者肠道菌群失调与COVID-19疾病的进展和严重程度有关，其特征是双歧杆菌和栖粪杆菌等抗炎细菌数量减少，以及瘤胃球菌科和毛螺菌科的一些产丁酸菌的数量减少。此外，有报道称，一些炎症相关的机会性致病菌过度生长，比如链球菌、罗氏菌和放线菌。

肠道菌群也可能调节结肠中血管紧张素转换酶2 （ACE2）受体的表达。因此，那些肠道菌群失调的人，比如老年人、免疫功能低下的人以及有其它基础疾病的人，更容易感染SARS-CoV-2和出现胃肠道症状。拟杆菌属作为肠道菌群的重要成员，可通过降低ACE2的表达和限制SARS-CoV-2的进入，对COVID-19感染似乎具有保护作用。ACE2表达水平升高可促进病毒进入，而其减少可抑制ACE2途径，进一步保护SARS-CoV-2感染期间的肺损伤。

在一项针对重症监护病房SARS-CoV-2肺炎患者的回顾性研究中，与标准治疗相比，使用含有乳酸杆菌、双歧杆菌和链球菌的复合益生菌治疗与降低死亡率呈正相关。一项针对危重患者的研究表明，使用合生元（益生菌与益生元的组合）可减少在重症监护病房的天数和患者需要机械通气的天数。口服益生菌瑞士乳杆菌可积极调节免疫系统，并通过增加肠道和支气管相关淋巴组织中IgA分泌细胞的数量对黏膜免疫具有免疫保护作用。对于COVID-19，现在人们认为局部先天免疫反应，特别是分泌型IgA，是感染早期的主要防御机制。

一项对55名COVID-19住院患者的开放标签研究中，接受双歧杆菌菌株和益生元组成的合生元制剂4周的患者中，更多患者的临床症状得到缓解，针对SARS-CoV-2的IgG抗体增加，血液促炎标志物如IL-6、CCL2、M-CSF（巨噬细胞集落刺激因子）、TNF、和IL-1RA（白细胞介素-1受体拮抗剂）减少。接受合生元制剂治疗的患者的肠道菌群中，双歧杆菌、真杆菌和栖粪杆菌等共生细菌的丰度增加，而大肠杆菌和拟杆菌等机会致病菌的数量减少。此外，一项针对200人的队列研究表明，在COVID-19前一年经常饮用益生菌酸奶与病情较轻相关。

COVID-19患者血清和粪便鞘脂水平降低，肠道微生物鞘脂代谢改变。拟杆菌产生的鞘脂可能增加外源性鞘脂，从而增强调节性T细胞的分化，从而抑制冠状病毒的复制。

1、流感病毒

实验研究表明，共生微生物会调节流感病毒感染后病毒特异性CD4+和CD8+ T细胞的产生和抗体反应，而抗生素治疗会导致肠道菌群失调而增加对流感感染的易感性。

流感感染小鼠口服从蒙古传统乳制品中分离的乳酸菌，可通过免疫调节作用减轻感染症状。给感染流感的小鼠喂食长双歧杆菌，可通过激活肺和脾中的自然杀伤细胞以及增加肺中细胞因子的表达，降低下呼吸道的炎症反应和死亡。

经鼻或口服植物乳杆菌可通过调节树突状细胞和巨噬细胞活性以及增加支气管肺泡灌洗液中IL-12和IFN-γ水平来抵御致命剂量的甲型流感病毒感染。副干酪乳杆菌在甲型流感病毒感染后可增加肺组织中的树突状细胞募集。干酪乳杆菌还可刺激肺部自然杀伤细胞。鼠李糖乳杆菌M21可减少甲型流感病毒感染小鼠肺部的炎症损伤，并增加肺裂解物中IFN-γ和IL-2水平。联合使用益生菌黏膜乳杆菌和短双歧杆菌可提高禽流感病毒感染小鼠的粪便丁酸水平，并减轻肺组织的炎症浸润。

2、呼吸道合胞体病毒

呼吸道合胞体病毒感染的小鼠表现出微生物多样性的变化，包括拟杆菌门增加，厚壁菌门减少。拟杆菌门的增加主要是由于拟杆菌科的增加，而厚壁菌门丰度的减少与毛螺杆菌科和乳杆菌科的减少有关。

在呼吸道合胞体病毒感染之前补充益生菌，比如乳杆菌、双歧杆菌、肠球菌或乳球菌，可缓解症状并提高生存率。黏膜乳杆菌可抑制呼吸道合胞体病毒的复制，降低血液中炎症细胞的比例，比如粒细胞和单核细胞。一种常见的细菌，即分节丝状菌，在肠道定植，可重新编程呼吸道菌群，增加增殖、补体产生和吞噬作用，从而增强对呼吸道合胞体病毒和SARS-CoV-2感染的保护。

3、肺炎链球菌

肠肺轴在肺炎链球菌等致病性细菌引起的肺部感染中也具有重要作用。这些革兰氏阳性细菌是肺炎和其它呼吸道疾病的主要原因，它们对宿主免疫的影响受到肠道菌群的深刻影响。

最近的一项研究证明了肠道菌群与肺炎链球菌感染易感性之间的相互作用。在本实验中，野生型小鼠通过饮水给予广谱抗生素（氨苄西林、新霉素、甲硝唑和万古霉素），这会有效地清除它们的肠道菌群。然后，小鼠被鼻内感染肺炎链球菌。结果显示，缺乏肠道菌群的小鼠在感染后表现出死亡加速。因此，肠道菌群对呼吸道感染时的严重后果具有保护作用。

为了进一步阐明所涉及的机制，研究人员测量了感染后的细胞因子水平。抗生素清除肠道菌群的小鼠显示出促炎细胞因子显著增加，比如白细胞介素IL-1β、IL-6和趋化因子CXCL1。相比之下，鼻内感染后6小时内TNF-α和抗炎IL-10水平显著降低。这种炎症反应的不平衡在感染48小时后加剧，肠道菌群清除的小鼠表现出炎症加剧和大量组织损伤。

肺泡巨噬细胞是肺中至关重要的免疫细胞，它们吞噬肺炎链球菌的能力在清除肠道菌群的小鼠中受到不利影响。因此，肠道菌群在减轻炎症反应中十分必要，在增强免疫细胞功能活性方面至关重要，特别是在肺部感染的情况下。

肠道菌群对由肺炎链球菌引发的肺炎展现出的保护作用，已经促使了对相关治疗策略的进一步深入探究。例如，鼻内给予益生菌在调节免疫反应方面显示出希望。使用益生菌治疗可增加局部TNF-α和IFN-γ的产生，同时减少组织损伤。因此，益生菌作为一种有希望的辅助疗法，在治疗呼吸道感染、恢复免疫平衡和增强宿主防御机制方面具有极大的潜力。

4、铜绿假单胞菌

铜绿假单胞菌是一种机会性病原体，在呼吸道感染中尤其臭名昭著，特别是在免疫功能低下的个体和患有囊性纤维化等潜在肺部疾病的人群中。

关于铜绿假单胞菌对健康影响的一个新兴研究领域也涉及肠肺轴。在一项关注这种肠肺联系的研究中，研究人员研究了益生菌对铜绿假单胞菌感染的潜在保护作用。益生菌首先通过气管内滴注给小鼠作为预防措施。在此之后，通过相同的途径诱导铜绿假单胞菌感染，观察益生菌在活动性感染期间的作用。该研究使用的是发酵乳杆菌、副干酪乳杆菌和玉米乳杆菌组成的复合益生菌。结果发现，给予益生菌显著降低了铜绿假单胞菌的对数生长速度，降低了炎症细胞因子，提高了细胞活力。因此，益生菌可以在调节与铜绿假单胞菌感染相关的炎症反应中发挥有意义的作用。

癌症是一个重大的医疗挑战，也是我国居民死亡的主要原因之一，其中肺癌是男性和女性癌症死亡的第一大原因。由于胃肠道和呼吸道具有共同的胚胎起源、一些相似的生理过程和结构相似性，因此人们认为肠肺轴的存在是许多疾病发生和潜在治疗方案的重要因素。尽管肺和肠在解剖学上相距遥远，但这些器官及其微生物群落仍保持着密切的联系，它们间接通过淋巴和循环系统，或直接通过吸入胃食管内容物和吞咽口水。

肠道菌群影响肺部肿瘤发生的一种方式是过量摄入某些物质，例如高蛋白质摄入量，可导致结肠中蛋白质水平升高，其中许多类型的细菌，包括一些厚壁菌门和拟杆菌，可以将氨基酸发酵成N-亚硝基化合物，从而诱导宿主DNA烷基化和突变。通过类似的机制，体内也会出现其它一些肠道菌群代谢物，例如活性氧、活性氮和其它已被证明具有基因毒性（DNA损伤）作用从而促进致癌的物质。肠道细菌代谢物的其它例子是脱氧胆酸和石胆酸，它们是肠道细菌利用胆汁酸中产生的次级胆汁酸，可导致DNA损伤，并与癌症的发生有关。

宿主菌群的破坏也会调节宿主的炎症反应和细胞周期破坏。肠道菌群与肺癌之间存在关联的间接证据还包括，在人群中使用更多的抗生素会对肠道菌群的组成产生负面影响，这与肺癌的发病率呈正相关。富含芽孢杆菌属细菌的肠道菌群组成可导致肺癌易感性增加，而富含双歧杆菌和栖粪杆菌的肠道菌群组成可能具有保护作用，此外，它们还可以减少TNF-α和LPS诱导的炎症。TNF-α会诱导上皮-间充质转化，从而促进肺癌转移。此外，据报道，肺癌患者中克吕沃尔氏菌属、埃希氏-志贺氏菌属、戴阿利斯特菌属、栖粪杆菌属和肠杆菌属的载量较低。因此，它们可能作为肺癌早期的潜在预测因子。

肠道菌群与不同类型肺癌之间的因果关系也一直是许多其它研究的焦点，例如，使用孟德尔随机基因组分析，研究人员确定了10种与肺癌、10种与肺腺癌、9种与肺鳞状细胞癌、11种与小细胞肺癌之间存在潜在因果关系的微生物。调整后，消化链球菌科与肺腺癌有很强的因果关系。

肠道菌群可利用的碳水化合物可以增加短链脂肪酸的产生，它们可以通过T细胞受体信号激活肺中的ILC3、IL-22的产生、调节性T细胞和Th2细胞，从而减少炎症，降低肺癌的发病率。

肠道菌群也会影响肺癌的治疗效果。例如，肺癌小鼠模型在顺铂化疗期间口服嗜酸乳杆菌可增加顺铂的抗肿瘤疗效，减小肿瘤大小，提高生存率。也有研究表明，在标准的免疫检查点阻断治疗前和/或治疗后补充益生菌丁酸梭菌，可显著延长非小细胞肺癌患者的无进展生存期和患者的总生存期。

肠道菌群也已被证明可以显著影响免疫检查点抑制剂的治疗，包括那些靶向程序性细胞死亡蛋白PD-1及其配体PD-L1的抑制剂。这种影响是通过改变调节性T细胞的分化引起的，这进一步诱导免疫调节机制的变化。例如，嗜黏蛋白阿克曼氏菌会增加对癌症免疫检查点抑制剂治疗的反应，而肠道菌群组成的异常与对上述治疗的耐药性有关。在肺癌患者中，抗PD1免疫治疗反应的改善与嗜黏蛋白阿克曼氏菌的丰度呈正相关。同样，变形菌门、厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌门也会增加对抗PD-1免疫治疗的反应。一些研究表明，大量喝酸奶可使肺癌风险降低30%，因此，益生元和益生菌可能在肺癌发生中具有重要的保护作用。

单一的微生物可能不足以诱发或预防肺癌，但由于宿主（如免疫系统）、环境（比如饮食诱变剂）或其它微生物（放大效应）的协同作用，肠道菌群可能发挥致癌作用，而且具有预测意义、保护作用，并增强或减弱各种形式治疗的治疗效果。

自身免疫性疾病，比如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，经常累及肠道和肺部。肠道菌群可以影响全身自身免疫，潜在地影响肺部。最近的研究表明，肠道菌群失调可能加剧自身免疫反应，导致全身性自身免疫性疾病患者出现间质性肺病等疾病。

肠道菌群中共生菌（比如脆弱拟杆菌）的存在已被证明可促进局部免疫反应，从而阻止更远的组织区域的自身免疫。类风湿性关节炎是由肠道菌群组成异常引起的自身免疫性疾病的一个例子。它会刺激自身反应性T淋巴细胞（Th1和Th12）的形成，这些T淋巴细胞通过外周免疫器官移动，通过产生促炎细胞因子（IL-17, TNF-α, IFN-γ）刺激B细胞分化为浆细胞。这会导致自身抗体的分泌，抗体与免疫细胞一起迁移到滑膜组织，在滑膜组织中，通过激活巨噬细胞、成纤维细胞和破骨细胞诱导炎症，导致关节炎和牛皮癣。

总结

肠肺轴象征着人体内两大关键系统之间迷人而复杂的相互作用关系。这一双向通信网络在调控免疫反应以及维持呼吸系统健康方面发挥着关键作用。在免疫相互作用、代谢副产物和两个器官的微生物群落的介导下，肠道来源的信号物质，比如代谢物和免疫调节因子，能够经由体循环抵达肺组织，进而对呼吸功能及疾病易感性产生深远影响。

肠道菌群会影响呼吸系统功能，所以在预防许多呼吸系统疾病的发生中也发挥着重要作用：

第一是利用益生菌、益生元或合生元对抗呼吸系统疾病和调节肺部菌群。益生菌菌株可通过吸入后直接发挥作用，也可通过其代谢产物或胃肠道中激活的免疫细胞间接发挥作用。益生菌菌株通过激活调节性T细胞、产生抗炎细胞因子、刺激Th1对过敏原的反应以及增强耐受性树突状细胞来发挥抗炎作用。乳杆菌属和双歧杆菌属的益生菌菌株通常被证明可以减少肺部炎症。在一项针对囊性纤维化患者的前瞻性试点研究中，口服复合益生菌（嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、两歧双歧杆菌和嗜热链球菌）6个月期间，肺恶化的次数显著减少。

第二是饮食干预。饮食干预在调节肠道菌群中起着关键作用，从而可能通过肠肺轴影响肺部健康。饮食、肠道菌群和肺部健康之间最完善的联系之一是通过摄入膳食纤维。膳食纤维，特别是来自水果、蔬菜、全谷物和豆类的膳食纤维，可被肠道细菌发酵产生短链脂肪酸，比如乙酸、丙酸和丁酸。短链脂肪酸，尤其是丁酸，可以通过促调节性T细胞的分化和抑制促炎细胞因子的产生来调节免疫反应，从而帮助减少炎症。研究表明，肠道中较高水平的短链脂肪酸与更好的肺功能有关，因此，富含膳食纤维的饮食可以预防炎症性肺病。

Omega-3脂肪酸主要存在于富含脂肪的鱼类（如三文鱼）、亚麻籽和核桃中，具有充分证明的抗炎特性。这些脂肪酸可以减少炎症介质的产生，比如白三烯和前列腺素，它们与肠道和肺部炎症有关。饮食中摄入omega-3脂肪酸与降低哮喘发生和严重程度的风险有关，这可能是由于它们能够抑制气道内的炎症过程。Omega-3脂肪酸还可以通过改善巨噬细胞和中性粒细胞的功能来增强呼吸道感染的免疫反应，从而防止过度炎症和肺损伤。

某些抗氧化剂，特别是多酚类，可以影响肠道菌群的组成。例如，绿茶、葡萄和可可中的多酚已被证明可以促进有益细菌的生长，比如乳酸杆菌和双歧杆菌。维生素D可通过调节免疫系统在肠道和肺部健康中起着至关重要的作用。这种维生素可以增强肠道屏障功能，减少有害细菌和内毒素易位进入血液，否则可能引发全身和肺部炎症。适当的维生素D水平与较低的呼吸道感染风险、减少哮喘加重和改善整体肺功能有关。维生素D的饮食来源包括强化食品、高脂鱼类和蘑菇，但通常需要补充，特别是在日照有限的地区。

第三是粪菌移植。粪菌移植是将健康供体的粪便菌群移植到患者肠道中，以恢复患者的肠道菌群平衡，从而达到治疗疾病的目的，例如通过鼻胃管/鼻十二指肠管/鼻空肠管输注、口服胶囊、灌肠或结肠镜等方式。这种方法已被用于治疗导致假膜性结肠炎的严重复发性艰难梭菌感染，而且在炎症性肠病患者中显示出希望。粪菌移植可显著降低复发性艰难梭菌感染的风险，并通过增加肠道微生物多样性和改变微生态环境（例如，增加短链脂肪酸水平）来缓解炎症性肠病患者的溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎患者在粪菌移植治疗后，特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化等其它问题也得到了缓解，因此，人们对于粪菌移植治疗消化系统以外的疾病的兴趣也大大增加。

粪菌移植在调节肠肺轴以改善呼吸系统健康方面也可能具有潜在作用。例如，通过口服灌胃的方式进行粪菌移植和高膳食纤维饮食有助于减轻暴露于香烟烟雾的小鼠的肺损伤。粪菌移植可以减轻肺气肿小鼠的体重减轻和肺泡破坏。此外，与未治疗的小鼠相比，粪菌移植治疗或高膳食纤维饮食的肺气肿小鼠支气管肺泡灌洗液和血清中IL-6和IFN-γ水平均较低，因此粪菌移植和高膳食纤维饮食具有抗炎作用。在小鼠模型中，粪菌移植可以通过肠肺轴对肺炎克雷伯菌导致肺炎源性败血症产生影响，它可以恢复肺部感染引起的肠道微生物多样性变化。单独使用粪菌移植或抗生素治疗后使用粪菌移植都可降低动物死亡率。与抗生素相比，粪菌移植更能改善肺局部病理性损伤，并改善气道上皮屏障功能。

总而言之，肠道菌群也是肺部健康的掌舵手，通过深入了解肠肺轴的作用机制，我们可以为许多肠道和呼吸系统疾病的治疗提供新的思路和方法。利用益生菌、益生元或合生元等微生物疗法对抗呼吸系统疾病，通过饮食干预调节肠道菌群以改善肺部健康，以及利用粪菌移植等先进技术恢复肠道菌群平衡，都是未来值得进一步探索的研究方向，并可能为肠道和呼吸系统疾病的预防和治疗提供更有效、更安全的策略。

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参考资料：Druszczynska, M., et al. The Intriguing Connection Between the Gut and Lung Microbiomes. Pathogens 2024, 13, 1005.

来源：菌情观察室一点号