2024ASH | 黄慧强教授：泽布替尼开启侵袭性B细胞淋巴瘤治疗新时代

摘要：侵袭性淋巴瘤通常进展迅速，对常规化疗易发生耐药，生存期短，预后差，常见的亚型包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）等1。随着肿瘤生物学和相关学科的发展，靶向药物的出现为血液系统恶性肿瘤的临床治疗提供了新思路。其中布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（B

侵袭性淋巴瘤通常进展迅速，对常规化疗易发生耐药，生存期短，预后差，常见的亚型包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）等1。随着肿瘤生物学和相关学科的发展，靶向药物的出现为血液系统恶性肿瘤的临床治疗提供了新思路。其中布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已被证实对多种B细胞非霍奇金淋巴瘤有效

第66届美国血液学会（ASH）年会于2024年12月7日至10日在美国圣迭戈召开。会上公布了多项BTKi治疗侵袭性B细胞淋巴瘤的最新研究成果，均显示出令人鼓舞的疗效。值此之际，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授分享侵袭性B细胞淋巴瘤的最新治疗进展及未来发展方向。

医脉通：作为侵袭性淋巴瘤的重要治疗药物，BTKi的多项研究成果入选了第66届ASH年会，能否请您简要分享一下BTKi在侵袭性淋巴瘤中的最新研究进展？

黄慧强教授

BTKi是一种重要的靶向治疗药物，因其简便性、安全性、有效性以及高性价比，成为B细胞淋巴瘤治疗的关键药物。特别是在侵袭性B细胞淋巴瘤的治疗中，BTKi的应用已成为研究的热点，今年ASH会议上有多项研究对此进行了深入探索。

对于MCL，BTKi在复发难治性MCL患者中已展示出良好的疗效。目前，研究者们正在探索BTKi作为一线治疗的潜力。在老年MCL患者的一线治疗中，治疗方案多采用含BTKi的无化疗方案，如泽布替尼联合CD20单抗。而在年轻MCL患者中，化疗仍然是重要的治疗手段，将BTKi如泽布替尼与传统的R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）相结合，已被广泛应用以提高治疗效果。

此外，在DLBCL的治疗领域，BTKi的应用已成为重要的研究方向之一，并有多项研究对其进行了深入探讨。对于经过2个周期R-CHOP治疗后正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查结果仍为阳性的DLBCL患者，通常意味着预后不佳。在这种情况下，泽布替尼联合R-CHOP方案作为一种新的治疗策略，正在被积极探索，是未来研究领域重要的探索方向。

在其他侵袭性淋巴瘤的治疗中，如继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）的一线治疗，BTKi亦成为研究的热点之一。研究表明，泽布替尼联合CD20和甲氨蝶呤可有效改善SCNSL患者的总缓解率（ORR），并延长生存3。

医脉通：近年来，BTKi已广泛用于治疗MCL，并改善了MCL的生存。请您结合最新的研究进展，谈谈BTKi在MCL治疗领域的临床应用价值？

黄慧强教授

TRIANGLE研究是首个在年轻MCL患者中评估BTKi疗效的研究。该研究共纳入870例新诊断的MCL患者，随机分成三组：A组为标准化疗诱导方案序贯自体造血干细胞移植（ASCT），A+I组为化疗联合BTKi诱导方案序贯ASCT，I组为化疗联合BTKi诱导方案联合BTKi维持治疗。研究显示，治疗方案中包含BTKi可显著提升疗效，无论是否进行移植，患者的无失败生存（FFS）率和总生存（OS）率均显著提高。此外，在接受BTKi治疗的患者中，接受移植的患者和未接受移植的患者FFS率和OS率无显著性差异4此外，一项针对老年人群的研究纳入了397例≥60岁的新诊断MCL患者，对比分析了BTKi联合利妥昔单抗方案（BTKi组）和利妥昔单抗联合化疗方案（化疗组）的疗效。结果显示，中位随访47.9个月，BTKi组的中位无进展生存期（PFS）和OS率均高于化疗组（中位PFS：65.3 vs 42.4个月，P=0.003；OS率：57.7% vs 54.5%）5。更重要的是，相较于化疗组，BTKi组的毒性反应更低，患者的生活质量更高5。因此，在老年MCL患者的一线治疗中，含BTKi的治疗方案展现出更明显的疗效优势。

医脉通：大B细胞淋巴瘤（LBCL）是最常见的侵袭性淋巴瘤之一，疾病异质性较高，亟需个体化治疗。中国的血液病领域专家积极探索LBCL的个体化治疗方案，并在本次ASH年会上发布，请您解读一下中国专家在LBCL治疗领域所取得的最新研究成果？

黄慧强教授

目前，对于桥接治疗尚无明确定论，原则上需避免过度的化疗。因此，通常采用以靶向治疗为主的桥接方案，如泽布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗（ZR）方案。一项研究纳入了23例新诊断的高危LBCL患者，其中18例患者在2个周期ZR治疗后接受了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗，结果显示，CAR-T治疗后，94.4%的患者达完全缓解（CR），且患者在CAR-T治疗后18个月仍达CR。另一项研究纳入了超高龄（≥75岁）患者，患者接受8个周期ZR治疗后疗效评估达≥部分缓解（PR）的患者继续使用来那度胺维持治疗。结果显示，患者的ORR率和CR率均较高，不良反应在可接受范围内。这些研究证实了ZR2 2 6 2 7 2方案在LBCL患者的治疗中安全、有效，值得未来进一步关注。

对于MYC/BCL-2双表达的患者，国内专家多采用泽布替尼联合R-CHOP方案治疗。一项纳入了初治MYC/BCL-2双表达DLBCL患者的研究显示，37例患者经过6个周期治疗后均达到≥PR，其中34例患者在治疗结束时仍处于CR，总体的安全性可耐受8。该项研究已显示出良好的近期疗效，期待未来长期的随访结果。

医脉通：在科技快速发展以及肿瘤治疗水平稳步提升的背景下，BTKi在侵袭性淋巴瘤领域的成果不断涌现，您认为未来侵袭性淋巴瘤的治疗格局将产生怎样的改变？

黄慧强教授

随着BTKi、抗体偶联药物（ADC）、CAR-T疗法、双特异性抗体等新型治疗方式的出现，侵袭性淋巴瘤治疗方案的选择也逐渐多样化，但肿瘤的高异质性意味着单一的治疗方案难以应对所有的问题。泽布替尼作为BTKi的杰出代表，因其安全性、有效性、高性价比及便捷的用药方式，在DLBCL治疗领域中占据重要地位。因此，期待BTKi能够为整体治疗方案的变革注入新的动力。

其次，BTKi在个体化治疗方案的形成中扮演着重要角色。老年患者通常难以耐受大剂量化疗，而BTKi提供了减少甚至替代化疗的可能。在一些惰性淋巴瘤的治疗中，含BTKi的无化疗方案已展现出良好的疗效，这一临床实践证实了无化疗方案是一种可行的治疗策略。此外，在CAR-T治疗过程中，ZR2桥接方案展现出了一定的临床应用价值。BTKi不仅可以有效抑制肿瘤增殖，而且能够改善T细胞功能缺陷，这对于长期接受多种化疗治疗患者的T细胞功能恢复具有重要意义。

随着BTKi在一线治疗中的应用日益增多，其在侵袭性淋巴瘤治疗中的成效初显。无论是在老年/年轻的MCL患者中，还是在DLBCL的一线治疗中，都能观察到BTKi积极的治疗效果。随着时间的推移和更多研究的深入，有望在未来进一步明确BTKi治疗的精确定位。期待国内同行的共同努力，充分展示中国学者在BTKi应用领域方面的成果，为淋巴瘤治疗贡献中国智慧与力量。

黄慧强教授

中山大学肿瘤防治中心-主任医师、教授、博士生导师

中国老年保健协会理事

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会主委

中国初级卫生保健基金会粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会主委

中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会副主委

CSCO淋巴瘤专家委员会副主委

CSCO甲状腺癌专委会名誉主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委

广东省中西医结合学会血液病专业委员会主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委

擅长恶性淋巴瘤的基础与临床研究，特别是NKT淋巴瘤的诊断和治疗, P-Gemox和DA-EPOCH治疗NKT淋巴瘤等先后被美国NCCN指南推荐，近年发表第一或通讯（共同）作者文章：JCO, Lancet Oncology, Nature Medicine, JHO, Hematalogica, Molecular Cancer, Cancer comunication和STTT等, 2020荣获，中国CACA 科学进步一等奖

参考文献：

1. 李业楠,等. 国际输血及血液学杂志, 2007, 30(1):4.

2. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 白血病·淋巴瘤，2022，31(09):513-526.

3. Lijuan Deng et al. 2024 ASH. Abstract 1735.

4. Martin Dreyling et al. 2024 ASH. Abstract 240.

5. David John Lewis et al. 2024 ASH. Abstract 235.

6. Mingming Zhang et al. 2024 ASH. Abstract 91.

7. Jie Zou et al. 2024 ASH. Abstract 1732.

8. Jia Jin et al. 2024 ASH. Abstract 3116.

编辑：Jaden

审校：Moon

排版：Baa