踏歌前行劈波斩浪——李群教授解读DB-06事后分析及HER2检测研究

摘要：T-DXd是靶向于HER2的新型抗体偶联药物（ADC）。近年来，DESTINY-Breast（DB）系列研究不断拓展T-DXd的治疗边界和治疗线序，屡次改写国内外权威指南。随着HER2低表达乃至HER2超低表达的全新治疗分类进入临床实践，对乳腺癌HER2病理检

编者按：T-DXd是靶向于HER2的新型抗体偶联药物（ADC）。近年来，DESTINY-Breast（DB）系列研究不断拓展T-DXd的治疗边界和治疗线序，屡次改写国内外权威指南。随着HER2低表达乃至HER2超低表达的全新治疗分类进入临床实践，对乳腺癌HER2病理检测也提出了更高要求。在近日举行的2025年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，报道了DB-06研究根据对照组不同化疗方案进行的事后亚组分析，以及多项HER2病理检测相关的研究。《肿瘤瞭望》特邀同济大学附属东方医院李群教授总结和点评这些研究进展如下。

DB-06研究事后分析

T-DXd对比不同化疗方案均可获益

得益于高药物抗体比、旁观者效应等诸多药物机制优势，T-DXd不断拓展治疗边界，DB-04研究[1]率先破局HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+且ISH-）晚期乳腺癌，并已经改变国内外临床实践；随后的DB-06研究[2]将治疗获益人群扩大至HER2超低表达（存在细胞膜染色的IHC 0）的HR+晚期乳腺癌，并将治疗线序前移至内分泌治疗失败但未接受过化疗的患者。既往报道在意向性治疗（ITT，13.2 vs 8.1个月；HR 0.63；P＜0.001）、HER2低表达（13.2 vs 8.1个月；HR 0.62；P＜0.001）、HER2超低表达（13.2 vs 8.3个月；HR 0.78）患者中，均显示T-DXd相较于化疗的无进展生存期（PFS）获益。

本次ESMO BC大会报道了T-DXd相较于不同化疗方案的疗效和安全性[3]。该研究的对照组为医生选择的化疗，包括卡培他滨和紫杉类（紫杉醇和白蛋白-紫杉醇）。事后分析结果显示T-DXd对比卡培他滨的PFS延长4.8个月（13.3 vs 8.5个月），疾病进展或死亡风险降低34%（HR 0.66，95%CI：0.53~0.82）；T-DXd对比紫杉类的PFS延长5.9个月（13.1 vs 7.2个月），疾病进展或死亡风险降低40%（HR 0.60，95%CI：0.46~0.79）（图1），表明相较于目前临床常用的化疗方案，T-DXd可带来一致的PFS获益。

图1.T-DXd对比卡培他滨和紫杉类药物的PFS（BICR评估）

在疗效方面，T-DXd对比卡培他滨（57.9% vs 30.7%）、紫杉类（56.5% vs 31.8%）均有接近2倍的客观缓解率（ORR）提升，在持续缓解方面，T-DXd对比卡培他滨的持续缓解时间（DoR）为14.6 vs 11.4个月，对比紫杉类为13.7 vs 6.2个月，T-DXd的DoR均超过1年，而两种化疗均未超过1年（图2）。这些数据表明T-DXd可以更好地、更持久地缓解疾病。

图2.T-DXd对比卡培他滨和紫杉类的ORR和DoR（BICR根据RECIST 1.1评估）

这次事后分析还披露了研究者评估的二次无进展生存期（PFS2）数据，T-DXd对比卡培他滨的PFS2延长6.2个月（22.6 vs 16.4个月），二次疾病进展或死亡风险降低38%（HR 0.62，95%CI：0.49~0.78），T-DXd对比紫杉类的PFS2延长4.6个月（18.2 vs 13.6个月），二次疾病进展或死亡风险降低39%（HR 0.61，95%CI：0.47~0.80）（图3），表明T-DXd不会对后续治疗产生不利影响，且PFS2的持续获益有望进一步转化为总生存期（OS）的获益。

图3.T-DXd对比卡培他滨和紫杉醇的PFS2（研究者评估）

接受后续治疗的患者中，约一半的患者选择了化疗方案，少数患者选择内分泌治疗、靶向治疗或者其它ADC治疗，其中卡培他滨和紫杉类治疗患者分别有9.3%和9.2%接受了ADC后续治疗（图4）。

图4.各组患者的后续治疗药物及比例

在安全性方面，中性粒细胞减少是T-DXd和紫杉类最常见的≥3级治疗相关不良事件，且发生率相似（22.5% vs 29.2%）；在卡培他滨中，最常见的≥3级治疗相关不良事件是手足综合征（PPE），发生率为11.2%（图5）。

图5.T-DXd对比卡培他滨和紫杉类的常见不良事件

这次DB-06研究的事后分析显示，T-DXd相较于卡培他滨和紫杉醇（包括白蛋白-紫杉醇和紫杉醇）均显示PFS、PFS2、ORR和DoR的改善，支持T-DXd作为经内分泌治疗但未接受过化疗的HR+/HER2低表达或超低表达晚期乳腺癌患者的治疗选择。目前，T-DXd已经在国际上获批HER2超低表达相关适应症，最近更新的NCCN、ESMO指南中[4-5]，也首次纳入了HER2超低表达的治疗推荐，将T-DXd作为存在内脏危象或内分泌难治性的HER2低表达或超低表达HR+晚期乳腺癌患者的一线治疗（图6）。

图6.NCCN指南内脏危象或内分泌难治性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗推荐

DB-06研究也纳入了中国患者，目前T-DXd用于此类中国患者的适应症正在审批中。HER2超低表达的诊疗理念将随着T-DXd的临床应用而进一步影响临床实践。最新版的中国《乳腺癌HER2病理检测指南（2024）》[6]，已经增加了HER2超低表达的诊断定义，即“≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色”，并建议报告为“HER2 IHC 0（存在细胞膜染色）”。相信不久的将来，我国的乳腺癌指南共识也将进一步纳入HER2超低表达的治疗方案。

当梦想照进现实

临床和病理需重视HER2超低表达

尽管HER2超低表达的定义已经比较明确，但如何提高其诊断准确性，尤其是精准地区分HER2 0表达和IHC 1+，是临床和病理面临的一大挑战。此次ESMO BC大会报道了韩国病理学会乳腺病理学组的7位乳腺病理专家，对15个病例（原始诊断包括3例HER2 0表达、5例1+、5例2+和2例3+）进行现场读片[7]。结果显示（图7）：

只有5例（33.3%）得到一致诊断（没有病理专家持不同意见），包括3个HER2 1+和2个HER2 2+病例；有2例（13.3%）产生轻微分歧（定义为1位病理专家持不同意见）；有8例（53.3%）产生显著分歧（定义为至少2例病理专家持不同意见），包括原始诊断HER2 0的3例（所有病例均被重新分类为HER2超低表达）、HER2超低表达的3例（1例升级为HER2 2+），HER2 1+的2例（均升级为HER2 2+）。

图7.韩国病理共识会议专家的总体投票分布（左）及相较于原始诊断的重新诊断分布（右）

这些结果表明，专家们在判读HER2低表达和超低表达状态方面存在显著差异，尤其临床实践中HER2超低表达的病例可能普遍存在诊断不足的问题。因此，作者认为“应尽快实施更广泛的HER2检测培训，并引入人工智能（AI）辅助诊断等策略，以更好地区分HER2 0表达、超低表达和低表达。”此外，本次ESMO BC大会还报道了一项意大利的研究[8]，采用实时定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）检测HER2 mRNA，但结果显示RT-qPCR和IHC检测的一致性仅为中等水平，Cohen's kappa（κ）值为0.32，总体百分比一致性（OPA）为70.3%，未来仍需更多前瞻性研究探索更好的HER2诊断技术。

总结和展望

DB-06研究的事后分析显示，T-DXd相较于不同化疗方案均有一致的治疗获益。目前，T-DXd已经或即将进一步改变国内外临床实践，HER2超低表达的治疗理念需引起临床和病理的重视，通过新技术的引入提高HER2病理检测的精准性。

此外，此次ESMO BC大会还报道了多项真实世界研究，总结了在早期或局部晚期HER2-乳腺癌（包括HR+/HER2-和TNBC）中的HER2低表达患者临床和病理特征，总体上显示HER2低表达患者与更好的生存结局相关[9-11]。近日，T-DXd用于HER2+早期乳腺癌新辅助治疗的DESTINY-Breast11研究[12]已经宣布获得阳性结果，随着T-DXd进入早期治疗的临床实践，其在HER2低表达或超低表达早期乳腺癌中的应用价值也值得进一步探讨。

参考文献

[1]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690

[2]Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122. doi:10.1056/NEJMoa2407086

[3]Carlos H. Barrios, et al.DESTINY-Breast06 (DB-06) post-hoc analysis by physician’s choice of chemotherapy (TPC): Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs TPC in hormone receptor–positive (HR+), HER2-low or -ultralow metastatic breast cancer (mBC).ESMO BC;299MO

[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Breast Cancer, Version 1.2025, January 31, 2025.

[5]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline. https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline?utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_campaign=ESMO-WW-GL-SocialMediaOrganic-LivingGL-20250418

[6]《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》编写组. 乳腺癌HER2检测指南（2024版）. 中华病理学杂志，2024，53(12):1192-1202.

[7]Jiwon Koh,et al.HER2-low and ultralow in breast cancer: Lessons from the expert consensus meeting in Breast Pathology Study Group of Korean Society of Pathologists.ASCO 2025; 101P

[8]Eltjona Mane,et al.HER2-low and ultralow breast cancer: A comparative analysis of mRNA-based testing and IHC.ESMO BC 2025; 123P

[9]Milla Hollmén,et al.Characterization of real-world clinical and pathological differences between HER2-0 and HER2-low localized breast cancer.ESMO BC 2025; 74P

[10]Katarzyna Pogoda,et al.Revisiting HER2-low in HR+/HER2- early breast cancer: Clinicopathological features and predictors for pathological response.ESMO BC 2025; 26P

[11]Sattama Samanta, et al.HER2-low vs HER2-zero: Analysing the clinico-pathological factors and survival outcomes in locally advanced triple-negative breast cancers.ESMO BC 2025; 62P

[12]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/enhertu-improved-pcr-in-early-stage-breast-cancer.html