徐凯峰教授：罕见病的登记注册研究——构建LAM-China 3.0研究体系

摘要：以呼吸为主要受累器官的疾病我国第一批国家罕见病目录（2018年）纳入了淋巴管肌瘤病、肺泡蛋白沉积症、囊性纤维化、特发性肺动脉高压、特发性肺纤维化及窒息性胸腔失养症（热纳综合征）；第二批国家罕见病目录（2023年）则新增了ANCA相关血管炎（EGPA/GPA/M

呼吸遗传病及罕见病的类型

以呼吸为主要受累器官的疾病我国第一批国家罕见病目录（2018年）纳入了淋巴管肌瘤病、肺泡蛋白沉积症、囊性纤维化、特发性肺动脉高压、特发性肺纤维化及窒息性胸腔失养症（热纳综合征）；第二批国家罕见病目录（2023年）则新增了ANCA相关血管炎（EGPA/GPA/MPA）、发作性睡病、炎性肌纤维母细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤、进展性肺纤维化、免疫出生缺陷及α1抗胰蛋白酶缺乏等疾病。

呼吸系统常受累的部分疾病第一批国家罕见目录(2018)纳入了Castleman病、先天性脊柱侧凸、IgG4相关性疾病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、马方综合征、结节性硬化症及系统性硬化症等。

其他（国家罕见病目录暂未收录）以下为部分举例：Birt-Hogg-Dube综合征、淋巴细胞间质性肺炎、原发性纤毛运动障碍、弥漫性泛细支气管炎、变应性支气管肺曲霉菌病、肺泡微结石症、塑性支气管炎（纤维素性支气管炎）、广泛性淋巴管异常（淋巴管瘤病）、黄甲综合征、肺良性转移性平滑肌瘤及Ehlers-Danlos综合征等。

罕见病的共性特征及破局之策

罕见病研究主要面临7大共性问题。① 认识不足：不仅公众，专业人士对罕见病也普遍缺乏了解；② 漏诊误诊普遍：源于认知不足、诊疗技术缺乏及培训不够；③ 治疗方法缺乏：多数罕见病缺乏有效治疗手段；④ 研究困难：患者人数少，单中心难以开展研究；⑤ 研究投入少：科研资金严重不足；⑥ 企业研发困难：回报率低，需政策支持；⑦ 信息壁垒：患者、医生、企业、政府之间信息不畅，导致就诊难、研究难、政策制定难。

应对之策包括两项。

一是构建研究网络协作体系，例如国家罕见病诊疗协作网、呼吸遗传及罕见病相关组织（呼吸罕见病登记研究协作网络、中国罕见病联盟呼吸病学分会、中华医学会呼吸病学分会呼吸遗传及罕见病筹备学组)、地区、机构、单病等多种形式协作网络、国际罕见病诊疗协作网络[如基金会(LAM Foundation、Orphanet)、国际罕见病研究联盟(IRDiRC)]等。

二是开展注册登记研究。注册登记研究是罕见病研究的基础工程，能整合分散的患者信息与资源，全面把握疾病特征与自然病程，避免“盲人摸象”的局限。

通过注册登记研究，可有效应对以下挑战：① 患者人数少（我国人口基数大，罕见病资源全球领先）；② 专家稀缺（逐步形成专家网络，患者与医生群体显现）；③ 资源分散（集中整合激发研发动力）；④ 医患信息不对称（构建就诊与研究网络）；⑤ 缺乏临床资料与标本库（将患者资源转化为科研资源）；⑥ 难以长期随访（建立系统随访机制）；⑦ 临床试验开展困难（便于患者招募与研究参与）；⑧ 为政策制定提供数据支撑。

罕见病注册登记研究的优势

注册登记研究与临床干预性研究的主要区别见下表。

注册登记研究与真实世界研究的共同点包括：① 数据来源于真实世界，反映实际诊疗效果；② 属于观察性研究，记录真实医疗行为与结果；③ 可弥补随机对照试验（RCT）的局限，入组人群更广，治疗方式更贴近实际；④ 可设计为前瞻性研究，持续收集疾病演变、治疗安全性与卫生经济学等数据。两者区别见下表。

由于罕见病发病率极低，临床医生普遍认知不足，疾病自然史研究困难，我国许多罕见病缺乏可靠的疾病自然史数据。目前，我国罕见病注册登记体系已初步形成，包括国家罕见病注册系统、国家卫生健康委罕见病直报系统、国家重点研发计划，以及由专业学会、机构、企业、研究者、患者组织和慈善机构发起的各类注册登记研究。

开展高质量的罕见病注册登记研究

患者注册登记研究是指有组织地运用观察性研究方法，收集统一的临床或其他数据，对特定患病人群或暴露人群进行结局评估，以实现预设的科学、临床或政策目标。其目的包括描述疾病自然史、评估疗效、监测安全性、评价医疗质量等。注册登记研究特别适用于罕见病，能够整合患者资源，分析疾病规律，评估诊疗方法，并持续提升医疗质量。

注册登记研究方案框架包括以下要素（每一个研究均需要一个独立完整的研究方案）：① 方案设计符合临床研究规范，通过伦理审核并获取知情同意；② 在相关平台进行方案登记；③ 组建多中心研究团队；④ 明确研究目标、患者数量与研究期限；⑤ 设定入选与排除标准；⑥ 制定具体观察指标与流程；⑦ 实施质量监控。

高质量注册登记研究需具备以下保障措施：① 目标明确、方案科学，多学科参与，包括统计学专家；② 组建多中心研究队伍，定期培训并通报进展；③ 有效招募患者，加强随访与科普宣传；④ 维护患者联系信息，降低失访率；⑤ 强化数据质量控制，确保完整性、准确性及多中心一致性；⑥ 前瞻性队列与生物样本库是核心保障；⑦ 保障研究经费，支持平台、技术与人员；⑧ 应用数智化技术；⑨ 建立论文发表、知识产权与成果共享机制。

徐凯峰教授以LAM为例，介绍了罕见病注册登记研究的发展历程。

1990年，发表于《新英格兰医学杂志》的单中心32例研究为1.0版本；

2006年，NHLBI LAM注册登记研究发布首个多中心研究（230例）为2.0版本，系统描述了LAM的临床特征；我国同期启动LAM 1.0注册登记（主要通过互联网登记患者）；

2016年，北京协和医院牵头开展“十三五”精准医学项目，推动LAM - China 2.0多中心研究；

2019年，NHLBI发布15年随访结果，揭示疾病进展与死亡风险；

2023年，徐凯峰教授团队发表登记注册研究，明确血清VEGF - D水平与疾病进展及生存相关，西罗莫司治疗可延缓进展并改善生存。

徐凯峰教授介绍，我国LAM的3项研究入选美国LAM基金会推荐的对LAM患者最重要的研究。

对于LAM-China 3.0，徐凯峰教授提出以下方向：一是积极拥抱AI，通过AI多模态大数据重塑我们的注册登记研究；二是研究风险分层体系及个体化治疗策略，利用真实世界数据评估不同干预效果。LAM-China 注册登记研究3.0可通过创新研究实现高质量发展，为前瞻性干预临床研究奠定基础。

小结

徐凯峰教授总结指出，注册登记研究特别适合罕见病，是研究的重要基础。其在了解疾病自然史、特征、治疗应用及社会经济状况等方面具有独特价值。每一项注册登记研究都应目标明确，并遵循临床研究规范，通过高质量实施优化临床实践标准，改善患者长期预后。